未来十年哮喘防治展望
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摘 要：
支气管哮喘的发病率在世界范围内呈现增加的趋势，大多数病人疗效欠佳，更说不上根治，因而哮喘防治任务是艰巨的，亦是十分迫切的。今后十年中研究主要集中于哮喘遗传学研究、无症状性哮喘的定义及早期干预、哮喘气道炎症指标的探讨、新型平喘药物和中医中药研究、特异性DNA免疫疗法和全国性大协作的进一步推广。
关键词:
哮喘 防治 展望
在广州举办的“国际推广哮喘全球防治战略”经验会议表明：支气管哮喘的发病率在世界范围内呈现增加的趋势，特别是在欧、美等西方发达国家。据此次全国哮喘会议上海、北京、沈阳、广东等地流行病学的资料，我国成人哮喘发病率为0.7%～15%，儿童为 0.11 %～2.03%。亦即全国1000～2000万患者，以青壮年和儿童居多。广东省采纳分层整群不等比随机抽样方法，结果显示：广东省总人口患病率为 9.41‰。由于对其病因及发病机制不甚清楚，虽然采用现有的方法，已能有效地控制大多数病人的症状，但对部分病人疗效欠佳，更说不上根治，因而哮喘防治任务是艰巨的，亦是十分迫切的。
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遗传基因
哮喘遗传学协作研究组(CSGA)研究了三个种族共140个家系，采用360个常染色体上短小串联重复多态性遗传标记进行全基因组扫描，将哮喘候选基因粗略定位于5p15，5q23～31，6p23，11p15，12q14～24.2，13q23.1，14q11.2～13，17p11.1 ～q11.2，19q13，21q21和2q33。该项研究中，未提供位于 11q13上标记的连锁证据。这些区域无一显示有与一个以上种族人群均同时存在连锁的证据，表明特异性哮喘易感基因的相对重要性，同时也表明环境因素或调节基因在疾病发生发展方面，可在不同种族中存在差异。该项研究还提示哮喘和特应症具有不同的分子遗传基础。这些候选基因的粗略定位分别与编码HLAⅡ类分子(6p23)、T细胞受体 (TCRα/δ，14q11.2)、与IgE调节及控制炎症发生发展的基因(5q31～33)如：细胞因子簇、β2肾上腺素能受体、糖皮质激素受体 (GRL)、白三烯C4合成酶(LTC4S)等有关。此外，还有位于12q上的候选基因，包括γ干扰素(IFNγ)、一氧化氮合成酶结构式基因(NOS1)、肥大细胞生长因子(MGF)、胰岛素样生长因子(IGF1)等。可以预见，随着人类基因组计划的实现，哮喘致病基因的阐明，将对哮喘的早期预防起重要作用。
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了解哮喘的发病机制
无症状性(隐匿型)哮喘的确定气道高反应者中，20%发展为症状性哮喘。过敏性鼻炎与哮喘是相关连的疾病。Settipan(1994)一项24年随访的研究表明，无呼吸系统症状的过敏性鼻炎病人日后发展成为哮喘的机率(10.2%)远较无鼻炎者(36%)为高；无呼吸道症状的过敏性鼻炎患者其BHR比率较高；一些合并有哮喘的过敏性鼻炎患者，其发病先始于鼻炎症状。一项由广州呼吸疾病研究所、暨南大学附属华侨医院、佛山市第一医院多中心联合进行的随机、双盲观察氯雷他定与糖皮质激素联合应用对过敏性哮喘及过敏性鼻炎的防治作用研究表明：与对照组(单用倍氯米松+安慰剂)比较，氯雷他定(H1受体拮抗剂)+倍氯米松能显著减少哮喘及过敏性鼻炎的发作，降低气道高反应性，同时减少哮喘的发作。以上这些均提示无症状性哮喘的存在，为此种类型哮喘下一个精确的定义并进行早期干预，对哮喘的有效治疗甚至根治将有积极的意义。
哮喘气道炎症指标的探讨
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临床医生常提出的问题是，对已控制症状的哮喘病人用药时间需持续多久?剂量要多大?哮喘的本质是慢性气道炎症，寻找无创伤、易获得、操作简便并具有特异性的，反映哮喘气道炎症存在及严重性的指标 (marker)，将对哮喘早期治疗、使用剂量及疗程方面具有重要指导作用。目前已进行了不少有益的尝试(呼出气一氧化氮、白三烯B4，戊烷)，外周血EG2(激活型嗜酸性粒细胞)、多种细胞因子及其外周血单个核细胞多种细胞因子mRNA的表达，诱导痰中ECP(嗜酸性粒细胞阳离子蛋白)，CD19β细胞，TNFα(肿瘤坏死因子α)，IL3，IL4，IL5及GMCST(粒细胞 -巨噬细胞集落刺激因子)mRNA表达和它们的蛋白水平，尿中LTE4(白三烯E4，EPX(嗜酸性蛋白X)或前列腺素PGD代谢产物测定等。其中用于作为临床观察的marker，目前仅有血或诱导痰中的ECP，特别是诱导痰中的ECP，尽管观察ECP的变化并不能给予临床医生在激素的使用剂量及疗程方面以重要指导作用。事实上，哮喘是机体免疫失衡在气道局部的反应，仅观察嗜酸细胞释放的一种炎性介质显然是难以客观全面反映疾病的本质及过程的。现研究表明：在哮喘患者中存在着Th亚群的失衡，即Th2亚群数目增多或功能亢进，Th1亚群数目减少或功能低下，这可能是哮喘发病的重要机制。Th亚群之间存在着相互抑制交叉调节，它们的主要功能是通过其分泌的细胞因子实现的，提示研究和筛选调节Th亚群 /Th2平衡的变化，可能对于哮喘疗程及预后判断将更有价值。
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新型平喘药物研究β2 受体激动剂(Bambuterol，Salmeterol，Formoterol)及茶碱 (如蒽苯茶碱)，特异性M1受体抑制剂(如Tiotropine)以外，在哮喘的各个发病环节均有重要的治疗前景。(1)炎症介质(或受体)拮抗剂：如TXA2 受体，缓激肽受体，PAF受体拮抗剂。目前较成熟的是白三烯受体拮抗剂 [如Accolate(安可米)，Singulair(善古宁)]和5 脂氧酶抑制剂(zaluten)，但其适应证及疗程需作深入的研究。(2)免疫抑制剂：针对Th1主要调节免疫抗感染功能，Th2主要调节变态反应功能，两者相互约束，相互消长的理论，目前研究抑制Th2活性，或增强Th1的药物或生物活性介质，如IFNγ(γ干扰素)，BCG(结核菌素)或其多糖核酸，IL18，IL12，负性共刺激分子(CTLA41Ig)等，从而减少由Th2调控的IL4，IL5，GMCSF等细胞因子的生成及活化，将成为今后研究的热点，并为哮喘的治疗提供新的途径。(3)细胞因子抑制剂：对一些关键的致炎因子，采用重组单抗，反义寡核苷酸，反义DNA或核酸抑制其生成及活性。目前特异性IgE重组单抗已用于临床，还有IL5单抗。此外，引入抗炎因子如重组IL12，IL10等，可能抑制炎症的进一步发展。(4)炎症细胞粘附及气道重塑抑制剂：如ICAM 1单克隆抗体，针对基质金属蛋白酶(MMP)及多种生长因子(IGF，TGF，FGF等)的抑制剂和反义核苷酸。(5)神经炎症抑制剂：如速激肽拮抗剂(NK1与NK2受体)阿片类(抑制C纤维感觉神经肽)。(6)钾通道开放剂。目前选择对气道有选择性并通过雾化给药的钾通道开放剂(如KATP开放剂HED 234，由加纳金钱草分离出来的高电导Ca2+激活的钾通道开放剂BKca等。(7)其它：选择性磷酸二酯酶，同工酶抑制剂PDE3，PDE4 双重抑制剂。
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特异性DNA免疫疗法抗原注射减敏疗法，曾因其出现过敏反应(甚至休克死亡)而在一些国家不提倡应用。自80年代以来，由于抗原进一步提纯标化，注射方法规范化，免疫减敏疗法进一步被肯定。有人建议改称抗原接种法(aller genvac cination)。由于治疗耗时多，起效慢，现已发展DNA免疫疗法：采用细胞内抗原，通过组织相容抗原I在CD8阳性细胞表达，而不是传统的细胞外抗原通过组织相容抗原Ⅱ在CD4阳性细胞表达的方法，可以大大减轻免疫注射时间，避免过敏反应，并可获得较高的免疫效果。
了解抗原注射减敏疗法的适应症
中医中药
我国中医中药曾对哮喘治疗有过主要贡献，如目前β激动剂是由麻黄素发展来的，麻黄素是由麻黄提取的，M1受体阻滞剂是由阿托品类药物发展来的，而后者来自洋金花。今后应多发掘气道抗炎药物或通过全身生理调节抑制气道炎症的药物，如黄芪、甘草、当归、地黄、淫羊藿、补骨脂、雷公藤、汉防己、信石、穿山龙等。
展开全国性大协作研究
大协作可以发挥各地区所长，克服低水平上重复，并在哮喘防治战略上建立我国的特色。我国哮喘病人估计为1500万，通过GINA指导进行防治的仅有约12万，不及全国的1%。推广GINA规范防治仍是今后几年我国医务工作者的重要任务；建议在全国范围内开展流行病学调查，及哮喘遗传基因的协作研究，儿童将于2000年开展。全国性哮喘流行病调查将有利于阐明哮喘病因、发病因素及进行疾病监测；在遗传基因的协作研究将使我们更快与国际接轨，并发现中国人的遗传基因变异特点。, http://www.100md.com(雅韵)