新型药物载体制剂及前体药物制剂7
七、前体药物制剂
前体药物制剂是将一种具有药理生活性的母体药物，导入另一种载体基团(或与另一种作用相似的母体药物相结合)形成一种新的化合物，这种化合物在人体中以过生物转化(酶或其它生物机能的),释放出母体药物而呈显疗效，这些化合物大多成复盐(或络盐、酯类等)形成存在。近年来，在创造新药物制剂过程中发现，有一些确有良好疗效的药物，由于它们的理化性质不符合要求，(如溶解度太小，甚至在一般注射剂中根本不溶解，或即使溶解但达不到所需的浓度等)或稳定性和吸收必不够理想，或有剌激性，不愉快嗅味，或有严重的毒副作用，以致无法用于临床，甚至被淘汰。有时需要延长时间药物的作用时间，延缓耐药笥的产生的时间，或制成靶向性制剂等等。为了克服以上这些缺点或达到级释靶向或延缓耐药的目的，可通过制剂加工或对其化学结构进行适当的改造(这些结构改造工作大多也在制剂配制过程中进行)，使母体药物的理化性及状其在机体内的运动过程(如吸收分布，代谢、排泄等)都有所改善。前体药物制剂的作用特点，综合有以下几个方面：
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(一)产生协同作用，扩大临床应用范围；将两个母体药物，结合前体药物，给药后在抗体分解成原业的两个母体药物，由于合并应用所出现的协同作用，往往使疗效增强，临床应用范围也扩大了。如红霉素与卡那霉素的联合抗菌谱，抗微生物感染药物的银盐中磺类药物如 、ST、SD、SM2、 、 、SIZ、SMD等。抗生素如青霉素类，先锋霉素I、粘菌素等，搞结核如PAS等均能电银盐，除了增吧这些药物本身的抗菌效率外，并有收敛作用。但银盐成本较贵且制剂受氧化后由于Ag2O的生成易变黑，故近年来国外用锌盐代替银盐，不仅本低廉，且效果更加。ATP金属络化物Mn2+ATP(M)＝Mn、Ni、Cu、Zn、Th、Sr、Ca 用作脑血管扩剂同时能增强脑细胞代谢作用。
(二)改善药物吸收，提高血药浓度药物疗效是作用部位上药物浓度的函数，而作用部位上的药物浓度直接与血液浓度有关，血液浓度又与药物吸收、分布、代谢、排泄等体内运转过程有密切关系。所以改善药的吸收，就能提高血药浓度，使达到有效的血药浓度，因此，作用的出现也更为迅速。如水杨酸胆碱或称速效阿司匹林，作用比阿司匹林强5倍，口服血药浓度高峰在10分钟内达到，而同样剂量的阿司匹林需120分钟；二者毒性相似，但水杨酸胆碱对胃无剌激性，不会引起胃出血等不良反应。 潘生丁磷酸腺苷酸是潘丁与嘌呤核苷酸生物结合成的分子化合物，在消化道中吸收好。增强了潘生丁的护冠作用，而且也加强了核苷酸对心肌作用。制法：取潘生丁8g，溶于甲一二烷混合溶剂中，加入5.84g酸腺苷酸的水溶液200ml。混合，生成1：1的潘生丁5’肌苷酸(C34H54N13O11P),m.p.161-174℃及潘生相5’乌苷酸(C35H53N12O12P),m.p.163-173℃(C34H54N12P)m.P.168-177℃。
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(三)延长作用时间 凡水溶性药物制成难溶性的前体药物后，使其在给药部位缓缓释放达到延长作用时间的目的。如氟奋乃静的盐酸盐用于口服或肌仙注射，药只能维持一天，如制成瘐酸脂或葵酸脂，再配制成油注射液，肌注后药效持续时间分别为2周和4周，阿糖胞苷缺乏脂溶性，不稳定，排泄快，需长期静注，如制成5棕榈酸脂或5-苯甲酸脂则其抗癌活性比母体药物更强，给药浓度稳定，药效持久。胰岛素右旋糖酐复合物，是一种胰岛素的药物前体具有缓释作用，系到右旋糖酐(平均分子量70，0000)1g溶于0.1MNaHCO3，在3℃CP10.4-10.6与BCN作用10分钟，反应液倾入丙酮中，分出沉淀物，再分散于0.1MNaHCO3中，在3℃与PH9时中入胰岛素40mg搅拌24小时，倾于丙酮中，用分子筛(Sephadex-D25)过滤，得胰岛素右旋糖酐复合物0.6g配成含胰岛5g/ml溶液用小鼠作降糖试验时证明具有持久的降糖作用。另一专利胰岛素右糖酐复合物的制法，系取胰岛素或其金属盐类与右旋糖酐的配比为0.005-0.05：1在PH45-95的缓冲液中，在0-25℃搅拌24小时，使作用成复盐，然后在作用液中加入丙酮以沉淀复盐。此水溶性的复盐效价比一般胰岛素制剂高。
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(四)降低毒副作用 将两种药物结合成前体药物，有时可降低药物单独作用时所产生的毒副作用。如氟灭酸是一种合成的非甾体镇痛抗炎药，常用其钠盐或铝盐，口服盐治疗关节炎、风湿痛等，但常引起轻度恶心、厌食和胃肠障碍。如与碱性胺基酸结合成氟灭酸精氯酸盐，能改善对消化道的副作用。氟灭酸与吡多辛(VB6)结合成盐，则前者的毒性大为降低，有些抗菌药物单独大剂量应用时易引起肾功能及神经等损害。制成复盐后，相对的减少了用量，就能避免临床出现的中毒症状。用阿霉素14辛酸酯给药，发现改变了阿霉素在小鼠心脏中的分布，但其细胞毒性作用则与原相似。链霉素与甘草酸或硫酸软骨素结合成复盐称链霉毒素甘划盐酸与链霉素硫酸软骨素盐均能降低链霉素对第八对脑神经的毒性，作者曾采用离子交换法将流酸链霉素溶液通过阴离子交换树脂(＃717)，交换液中含链霉碱溶液中至PH6.5左右，用液压浓缩至一定浓度后，测定链霉素效价，分装青霉小瓶中，冷冻干燥，即得链霉素甘草酸盐(I)与硫酸软骨盐(II)，用小白鼠作用急性毒性试验，尾静脉注射LD(I)为93/μ/g(II)为1152/μ/g而对照组(链霉素硫酸盐)为651.3μ/g。
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(五)增加药物的溶解度药物的溶解度在药物代谢动力学，化学稳定笥以及药物处方设计等方面都是一具重要的因素，对药物在体内吸收的速度起着决定性作用的影响，这对难溶笥药物更为重要。为了加快药物的溶解速度，通常在制成某种制制剂时，采用加入助溶剂与增溶剂,或将药物微粉化，或制成固体分散物(加PEG6000等)，或改变其结晶形态等措施，亦有采用将药物制成前体药物办法，就是在药物母体上导入亲水基团或制成某种复盐，以达到增加药物溶解度的目的。常见的例子，如将难溶性的地塞米松制成某种复盐，维生素B磷酸酯，维生素K制成亚硫酸氢盐加成物等前体药物，都能使药物的溶解性得以改善。茶碱(水中溶解度20℃时为1：1800)与环乙稀氯基磺酸作用制成络盐，在水中最高浓度主可达13.46%。阿司匹林赖氯酸盐系用阿司匹林与碱性氯基酸(克分子量比为1：1)相互制之。为白色粉末，可供配制注射液。阿司匹林在水中溶解度很低(0.3%)，制成氯酸牙可大大提高其溶解度(740%)。使只能肠道药的阿司匹林有了新的给药途径(可制成注射用阿司匹林)且具有更为强烈的镇痛解热作用。本品可代替麻醉性的镇痛药品(如度冷丁等)本品可供肌注或静滴。适应症：用于关节痛、癌肿痛、血管痛(动脉炎、静脉炎)、胆绞痛、肾绞痛、慢性胰腺炎、带状疱疹等，其他如外科和各种疼痛，小手术前予先给药，均有一定止痛效果。注射用冻干粉的处方： 乙酸水杨酸赖氯酸盐 0.89g(相当于0.5g乙酰水杨酸) 甘氯酸 0.1g 分装于小瓶中(使用时用5注射用水溶解的PH为5.5±0.5)。 从小鼠粪便中红血球计数证明，乙酰水杨酸赖氨酸盐为正常计数的2倍，而纯阿司匹林则为7.5倍(二者口服剂量均为350mg/kg体重)。肌注乙酰水杨酸赖氨酸盐(100-200ml)在粪便中亦末增中红血不数人与小鼠口服(剂量200-400mg/kg体重)后的吸收量乙酰水杨酸赖氨酸盐比纯阿司匹林大3倍。以上列实验证明乙酰水杨酸赖氨酸不仅容易吸收而且口服后对胃肠道无剌激。
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(六)增加药物的稳定性有些药物口服后，由于药物经消化道，肝脏或进入血液中，到胃肠道PH的影响，消化道微生物的作用以及消化道肝脏和血液中酶类的作用，使转移到作用部位的母体药物量不足，或在消化道吸收不良，因此不能达到预期的疗效。有些药物由于本身理化性质的关系，在制备贮藏过程中容易分解变质，以致丧失活性。欲增加药物的稳定性，采取制成前体药物的方法，亦是近代制剂学上常用的方法。
(七)改变药物的剌激笥与不快嗅味有些供口服的药物，由于带有不快嗅味或对粘膜剌激性病人吞咽困难，亦可用制成前体药物方法加以克服，如氯霉素制成棕榈酸酯后，变成无味氯霉素可供配制儿童服用的口服制剂，口服后在消化道内易被水解，生成氯霉，然后吸收至血液中，显疗效。氯霉素制成1半琥珀酸酯钠盐，可改善注射时的剌激性。常用的催眠及抗琼药水合氯醛(用作长时间用安眠药，约6-8小时)对胃肠道粘道膜有剌激性，而且可以配制适当的固体剂型如栓剂等。
(八)可制成靶向性制剂某些抗癌药物制成前体药物，给药物后能使抗癌药物向靶细胞定位，其原理：因癌细胞比正常细胞含浓度较高的磷酸酯酶,如将抗癌药结构中的羟基磷酰化，则可促使抗癌药物在癌细胞部位特异地蓄积，如已烯雌酚与二醇的羟基经磷酰化制成已烯酚双磷酸酯比正常组织高约4倍，使前体药物更易水解释放母体药物而显效，而且抗癌药磷酰化后，不仅增加水溶性，而且保护羟基避免氧化，使疗效提高。, http://www.100md.com
前体药物制剂是将一种具有药理生活性的母体药物，导入另一种载体基团(或与另一种作用相似的母体药物相结合)形成一种新的化合物，这种化合物在人体中以过生物转化(酶或其它生物机能的),释放出母体药物而呈显疗效，这些化合物大多成复盐(或络盐、酯类等)形成存在。近年来，在创造新药物制剂过程中发现，有一些确有良好疗效的药物，由于它们的理化性质不符合要求，(如溶解度太小，甚至在一般注射剂中根本不溶解，或即使溶解但达不到所需的浓度等)或稳定性和吸收必不够理想，或有剌激性，不愉快嗅味，或有严重的毒副作用，以致无法用于临床，甚至被淘汰。有时需要延长时间药物的作用时间，延缓耐药笥的产生的时间，或制成靶向性制剂等等。为了克服以上这些缺点或达到级释靶向或延缓耐药的目的，可通过制剂加工或对其化学结构进行适当的改造(这些结构改造工作大多也在制剂配制过程中进行)，使母体药物的理化性及状其在机体内的运动过程(如吸收分布，代谢、排泄等)都有所改善。前体药物制剂的作用特点，综合有以下几个方面：
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(一)产生协同作用，扩大临床应用范围；将两个母体药物，结合前体药物，给药后在抗体分解成原业的两个母体药物，由于合并应用所出现的协同作用，往往使疗效增强，临床应用范围也扩大了。如红霉素与卡那霉素的联合抗菌谱，抗微生物感染药物的银盐中磺类药物如 、ST、SD、SM2、 、 、SIZ、SMD等。抗生素如青霉素类，先锋霉素I、粘菌素等，搞结核如PAS等均能电银盐，除了增吧这些药物本身的抗菌效率外，并有收敛作用。但银盐成本较贵且制剂受氧化后由于Ag2O的生成易变黑，故近年来国外用锌盐代替银盐，不仅本低廉，且效果更加。ATP金属络化物Mn2+ATP(M)＝Mn、Ni、Cu、Zn、Th、Sr、Ca 用作脑血管扩剂同时能增强脑细胞代谢作用。
(二)改善药物吸收，提高血药浓度药物疗效是作用部位上药物浓度的函数，而作用部位上的药物浓度直接与血液浓度有关，血液浓度又与药物吸收、分布、代谢、排泄等体内运转过程有密切关系。所以改善药的吸收，就能提高血药浓度，使达到有效的血药浓度，因此，作用的出现也更为迅速。如水杨酸胆碱或称速效阿司匹林，作用比阿司匹林强5倍，口服血药浓度高峰在10分钟内达到，而同样剂量的阿司匹林需120分钟；二者毒性相似，但水杨酸胆碱对胃无剌激性，不会引起胃出血等不良反应。 潘生丁磷酸腺苷酸是潘丁与嘌呤核苷酸生物结合成的分子化合物，在消化道中吸收好。增强了潘生丁的护冠作用，而且也加强了核苷酸对心肌作用。制法：取潘生丁8g，溶于甲一二烷混合溶剂中，加入5.84g酸腺苷酸的水溶液200ml。混合，生成1：1的潘生丁5’肌苷酸(C34H54N13O11P),m.p.161-174℃及潘生相5’乌苷酸(C35H53N12O12P),m.p.163-173℃(C34H54N12P)m.P.168-177℃。
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(四)降低毒副作用 将两种药物结合成前体药物，有时可降低药物单独作用时所产生的毒副作用。如氟灭酸是一种合成的非甾体镇痛抗炎药，常用其钠盐或铝盐，口服盐治疗关节炎、风湿痛等，但常引起轻度恶心、厌食和胃肠障碍。如与碱性胺基酸结合成氟灭酸精氯酸盐，能改善对消化道的副作用。氟灭酸与吡多辛(VB6)结合成盐，则前者的毒性大为降低，有些抗菌药物单独大剂量应用时易引起肾功能及神经等损害。制成复盐后，相对的减少了用量，就能避免临床出现的中毒症状。用阿霉素14辛酸酯给药，发现改变了阿霉素在小鼠心脏中的分布，但其细胞毒性作用则与原相似。链霉素与甘草酸或硫酸软骨素结合成复盐称链霉毒素甘划盐酸与链霉素硫酸软骨素盐均能降低链霉素对第八对脑神经的毒性，作者曾采用离子交换法将流酸链霉素溶液通过阴离子交换树脂(＃717)，交换液中含链霉碱溶液中至PH6.5左右，用液压浓缩至一定浓度后，测定链霉素效价，分装青霉小瓶中，冷冻干燥，即得链霉素甘草酸盐(I)与硫酸软骨盐(II)，用小白鼠作用急性毒性试验，尾静脉注射LD(I)为93/μ/g(II)为1152/μ/g而对照组(链霉素硫酸盐)为651.3μ/g。
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(五)增加药物的溶解度药物的溶解度在药物代谢动力学，化学稳定笥以及药物处方设计等方面都是一具重要的因素，对药物在体内吸收的速度起着决定性作用的影响，这对难溶笥药物更为重要。为了加快药物的溶解速度，通常在制成某种制制剂时，采用加入助溶剂与增溶剂,或将药物微粉化，或制成固体分散物(加PEG6000等)，或改变其结晶形态等措施，亦有采用将药物制成前体药物办法，就是在药物母体上导入亲水基团或制成某种复盐，以达到增加药物溶解度的目的。常见的例子，如将难溶性的地塞米松制成某种复盐，维生素B磷酸酯，维生素K制成亚硫酸氢盐加成物等前体药物，都能使药物的溶解性得以改善。茶碱(水中溶解度20℃时为1：1800)与环乙稀氯基磺酸作用制成络盐，在水中最高浓度主可达13.46%。阿司匹林赖氯酸盐系用阿司匹林与碱性氯基酸(克分子量比为1：1)相互制之。为白色粉末，可供配制注射液。阿司匹林在水中溶解度很低(0.3%)，制成氯酸牙可大大提高其溶解度(740%)。使只能肠道药的阿司匹林有了新的给药途径(可制成注射用阿司匹林)且具有更为强烈的镇痛解热作用。本品可代替麻醉性的镇痛药品(如度冷丁等)本品可供肌注或静滴。适应症：用于关节痛、癌肿痛、血管痛(动脉炎、静脉炎)、胆绞痛、肾绞痛、慢性胰腺炎、带状疱疹等，其他如外科和各种疼痛，小手术前予先给药，均有一定止痛效果。注射用冻干粉的处方： 乙酸水杨酸赖氯酸盐 0.89g(相当于0.5g乙酰水杨酸) 甘氯酸 0.1g 分装于小瓶中(使用时用5注射用水溶解的PH为5.5±0.5)。 从小鼠粪便中红血球计数证明，乙酰水杨酸赖氨酸盐为正常计数的2倍，而纯阿司匹林则为7.5倍(二者口服剂量均为350mg/kg体重)。肌注乙酰水杨酸赖氨酸盐(100-200ml)在粪便中亦末增中红血不数人与小鼠口服(剂量200-400mg/kg体重)后的吸收量乙酰水杨酸赖氨酸盐比纯阿司匹林大3倍。以上列实验证明乙酰水杨酸赖氨酸不仅容易吸收而且口服后对胃肠道无剌激。
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(六)增加药物的稳定性有些药物口服后，由于药物经消化道，肝脏或进入血液中，到胃肠道PH的影响，消化道微生物的作用以及消化道肝脏和血液中酶类的作用，使转移到作用部位的母体药物量不足，或在消化道吸收不良，因此不能达到预期的疗效。有些药物由于本身理化性质的关系，在制备贮藏过程中容易分解变质，以致丧失活性。欲增加药物的稳定性，采取制成前体药物的方法，亦是近代制剂学上常用的方法。
(七)改变药物的剌激笥与不快嗅味有些供口服的药物，由于带有不快嗅味或对粘膜剌激性病人吞咽困难，亦可用制成前体药物方法加以克服，如氯霉素制成棕榈酸酯后，变成无味氯霉素可供配制儿童服用的口服制剂，口服后在消化道内易被水解，生成氯霉，然后吸收至血液中，显疗效。氯霉素制成1半琥珀酸酯钠盐，可改善注射时的剌激性。常用的催眠及抗琼药水合氯醛(用作长时间用安眠药，约6-8小时)对胃肠道粘道膜有剌激性，而且可以配制适当的固体剂型如栓剂等。
(八)可制成靶向性制剂某些抗癌药物制成前体药物，给药物后能使抗癌药物向靶细胞定位，其原理：因癌细胞比正常细胞含浓度较高的磷酸酯酶,如将抗癌药结构中的羟基磷酰化，则可促使抗癌药物在癌细胞部位特异地蓄积，如已烯雌酚与二醇的羟基经磷酰化制成已烯酚双磷酸酯比正常组织高约4倍，使前体药物更易水解释放母体药物而显效，而且抗癌药磷酰化后，不仅增加水溶性，而且保护羟基避免氧化，使疗效提高。, http://www.100md.com