立足现在,放眼未来 寻找恶性黑色素瘤治疗新方向
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在CSCO的支持和推动下,本届年会首次设立了恶性黑色素瘤专题论坛,由青岛大学医学院的梁军教授与北京大学临床肿瘤学院的郭军教授共同主持。
在论坛上,CSCO恶性黑色素瘤专家委员会的专家们介绍了恶性黑色素瘤临床研究的国际先进经验和研究成果,并探讨了多种诊疗方法的地位与发展方向,来积极推动和实践我国恶性黑色素瘤的规范化多学科综合治疗以及临床协作研究。
黑色素瘤是目前发病率增长最快的恶性肿瘤之一,年增长率约3%~5%。据统计,2006年我国黑色素瘤的年发病率已达到1/10万左右。本次会议的热点主要集中在高危黑色素瘤患者术后辅助治疗、Ⅳ期转移性黑色素瘤的化疗和生物化疗及靶向治疗等方面。
辅助治疗:模式发生改变
中山大学肿瘤防治中心林桐榆教授介绍了中、高危黑色素瘤患者术后辅助治疗的新进展。
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美国东部肿瘤协作组(ECOG)进行的E1684、E1690和E1694等大规模临床试验结果证实,大剂量干扰素α-2b(IFNα-2b)作为辅助治疗能够使高危黑色素瘤患者相对复发风险降低25%~30%,并可使患者得到生存获益。目前术后使用1年大剂量IFN几乎成为恶性黑色素瘤辅助治疗的“金标准”。
E1684研究结果显示,患者多数耐受良好。主要的不良反应包括:①流感样及全身症状,包括乏力、发热、肌肉痛、头痛、恶心、食欲下降及体重减轻(G3/4 约占16%);②神经精神症状,包括抑郁、头晕、眩晕及认知功能受损,其中抑郁是常见的IFNα治疗相关神经精神异常症状,尤其在大剂量治疗方案中更常见(G3/4 约占1.3%);③血液学毒性,包括贫血、粒细胞/白细胞减少以及血小板减少(G3/4 约占16%);④肝脏功能损害,肝酶(天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶)水平上升(G3/4 约占10%)等。
2007年ASCO大会上报告的一项Ⅲ期随机临床试验进行了1个月大剂量干扰素与1年大剂量干扰素作为辅助治疗的疗效对比。研究纳入1998-2004年共378例术后无病灶的高危恶性黑色素瘤患者。结果显示,两组患者在无病生存期(DFS)和总生存期(OS)上均无显著性差异,干扰素治疗1个月与1年疗效相当而副作用更少。
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EORTC 18991试验是一项Ⅲ期随机临床试验,研究纳入1256例Ⅲa和Ⅲb期术后恶性黑色素瘤患者。长效IFNα-2b的诱导剂量为6 μg/(kg·w),随后维持剂量为3 μg/(kg·w),共治疗5年。其中40%患者因毒性中断治疗,患者总生存和无远处转移生存无统计学意义,G3和G4毒性分别为45%和12%。
目前正在进行的ECOG 1697试验,对1个月大剂量干扰素与观察组疗效进行随机对照研究,有望进一步提供辅助治疗的证据。
郭军教授还介绍了北京大学临床肿瘤学院黑色素瘤科进行的高危黑色素瘤患者术后辅助治疗试验。
这项Ⅱ期临床试验主要观察高危黑色素瘤患者术后接受大剂量IFNα-2b治疗后的不良反应情况。研究共纳入患者30例(包括Ⅱ、Ⅲ期术后高危患者28例,Ⅳ期术后极高危患者2例),采用每天静脉滴注IFNα-2b 2200万单位(连用5天,每4周一个周期)治疗。G3/4不良反应的发生率分别为发热33.3%,肝功能损伤10%,骨髓抑制6.7%和抑郁10%。其中1例因严重抑郁中止治疗。总体来看,患者耐受良好,不良反应可控制、可逆,建议此方案作为术后辅助治疗在国内进一步推广。
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Ⅳ期黑色素瘤:化疗与生物化疗无明显进展
解放军南京八一医院秦叔逵教授对目前Ⅳ期黑色素瘤的化疗与生物化疗进行了精彩的点评。
秦教授认为,总体来说,化疗药物对恶性黑色素瘤的作用十分有限:①单药达卡巴嗪(DTIC)的有效率只有10%~25%,中位生存期8个月,联合化疗和生物化疗似乎也未能提高生存率;②四药联合方案如Dartmouth方案(顺铂+卡莫斯汀+达卡巴嗪+他莫昔芬)并不比单药DTIC更有效,而且还增加了毒性;③新的化疗药物如福莫斯汀和替莫唑胺(TMZ)在疗效上也没能明显超过DTIC;④在化疗同时加入细胞因子如白细胞介素2(IL-2)和IFN-α确实能够提高有效率和延长无进展生存期(PFS),却并不能使患者中位OS延长。
一项荟萃分析研究了包括2500例患者的18项临床试验,其中化疗+IFN的对照研究11项,化疗+IL-2+IFN的对照研究8项。分析结果显示,联合组完全缓解(CR),部分缓解(PR)和客观有效率(ORR)明显好于单纯化疗组,但与既往报道一致的是并未延长患者OS。
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Ⅳ期黑色素瘤:靶向治疗是热点
郭军教授介绍了目前靶向治疗的最新进展以及在国内患者中应用的近期结果。
随着对细胞信号传导认识进一步加深,越来越多的药物如单抗、反义核酸和激酶抑制剂已经开始应用于临床,尤其是与化疗联合后取得了令人鼓舞的结果。
多激酶抑制剂索拉非尼可抑制黑色素瘤细胞的DNA合成并诱导细胞凋亡,与其他抗癌药联合使用显示出良好的活性,常规剂量水平治疗患者耐受良好。一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究结果表明,与DTIC+安慰剂组相比,DTIC+索拉非尼治疗组患者耐受较好,中位PFS和ORR改善,但OS数据尚无法总结。希望Ⅲ期临床研究能获得较理想的结果。而近期的紫杉醇+卡铂(PC)联合索拉非尼的Ⅲ期随机临床研究结果令人沮丧。研究共纳入270例一线治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者。结果显示,PC+索拉非尼组与PC组的中位PFS分别为17.4 周对17.9周(P=0.492),随访6个月的ORR为12%对11%。
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目前关于TMZ联合索拉非尼治疗进展期黑色素瘤的Ⅱ期临床试验已部分完成。147例可评价患者每日2次口服索拉非尼,每次400 mg。患者被分为4组:无脑转移且未用过TMZ的患者分为2个剂量组即A组 (75 mg/m2 ,连用6周,8周为一个周期)和B组 (150 mg/m2,连用5天);有脑转移但未用过TMZ的为C组;有脑转移且用过TMZ的为D组。结果显示,TMZ+索拉非尼对于未用过TMZ的患者有较好的疗效和耐受性,而TMZ的剂量和用法似乎并不影响疗效。
此外,DTIC联合贝伐单抗也可能是较有应用前景的治疗方案;抗细胞毒性T细胞相关抗原4(抗CTLA-4)有可能是未来黑色素瘤治疗最有希望的靶向药物之一;细胞周期抑制剂779(CCI-779)是一种抑制哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)的靶向药物。关于CCI-779,抗BCL-2单抗oblimersen和蛋白酶体抑制剂bortezomib的Ⅱ、Ⅲ期临床研究也在进行中。
郭教授还介绍了他所在科室目前进行的索拉非尼+DTIC治疗Ⅳ期恶性黑色素瘤患者的Ⅱ期临床试验情况。研究目前纳入7例患者,其中轻度缓解(MR)1例,稳定(SD)5例,疾病控制率超过了80%。高血压、手足皮肤反应主要为G1/2,可控制。G3/4不良反应主要为骨髓抑制,发生率为28.5%。治疗近期疗效良好,但仍需进一步增加样本量及长期随访的结果。
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重组人血管内皮抑制素可抑制内皮细胞迁移,同时诱导其凋亡,直接发挥抗血管生成作用。郭教授报道了该制剂联合DTIC+福莫司汀化疗方案治疗Ⅳ期黑色素瘤患者的Ⅱ期临床研究的初步结果。目前纳入的13例患者中,PR 1例,SD 6例,疾病控制率为53.8%,PFS最长已达6个月。不良反应主要为化疗相关不良反应,但无血压升高、心律失常和心电图ST-T改变等该制剂相关不良反应。因此,该制剂联合化疗有可能成为化疗、免疫治疗失败的Ⅳ期黑色素瘤患者的治疗选择之一。
展望
总之,由于黑色素瘤对化疗的天然耐药导致肿瘤学家必须探索新的治疗手段,对免疫学与分子生物学的深入了解也将带来更多新的治疗选择,但只有设计完整的Ⅲ期临床试验,才有可能使这些新手段真正走向临床应用。其中重要的是如何选择那些有可能获益的患者,并预知这些患者对哪种新手段更敏感。因此,在未来寻找能指导预后及疗效的生物标志物可能显得尤为重要。, 百拇医药