乳腺癌内科诊疗新进展
乳腺癌的内科诊断及治疗在各个层面均有了长足的进步,新药的涌现、新治疗方案和理念的提出、对新药不良反应的关注都切实体现了该领域蓬勃的发展势头。近两年的国际肿瘤学会议报告了一系列乳腺癌内科治疗新进展,本届CSCO年会在对此进行总结的同时,亦报告了国内学者在乳腺癌内科诊治方面所做的工作,现综述如下。
新药
白蛋白结合紫杉醇
最近研发的白蛋白结合紫杉醇(ABX)采用纳米技术,有效改善以往聚乙酰蓖麻油作为赋形剂产生的严重过敏反应,并避免预处理造成的不良反应。2006年美国圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)报告了一项比较不同剂量ABX和多西他赛的临床研究结果。300例未经化疗的转移性乳腺癌患者被随机分为4组:①ABX 300 mg/m2, Q3W;②ABX 100mg/m2, QW×3,每4周为一疗程;③ABX 150 mg/m2, QW×3,每4周为一疗程;④多西他赛100 mg/m2,Q3W。各组的客观有效率(ORR)分别为33%、58%、62%和36%,其中第1、2组,第1、3组,第2、4组,第3、4组组间差异显著。各ABX组的无进展生存期(PFS)均长于多西他赛组。该研究提示,ABX每周方案较多西他赛及ABX三周方案更为有效,且ABX每周100 mg/m2与150 mg/m2疗效相近。ABX组的粒细胞减少和黏膜炎发生率较多西他赛组低,而外周神经毒性发生率与多西他赛组无显著性差异。
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Ixabepilone
2007年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会报告了一个全新的大环内酯B类抗癌抗生素——ixabepilone,它对于耐药的转移性乳腺癌仍有效。该国际多中心Ⅲ期临床试验共入组752例既往接受过蒽环类且对紫杉类耐药的转移性乳腺癌患者,其中84%有内脏转移,48%接受过1个姑息治疗方案,43%接受过2个方案。治疗组予ixabepilone+卡培他滨(ixabepilone 40 mg/m2,静脉滴注3 h,卡培他滨1000 mg/m2,2次/日,共14天,每3周为一疗程),对照组予卡培他滨(1250 mg/m2,2次/日,共14天,每3周为一疗程)。治疗组和对照组的中位PFS分别为5.8、4.2个月,12周时的PFS率分别为71%和55%,ORR分别为35%和14%(P均小于0.001)。无论是雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和HER2三阴性乳腺癌亚组还是HER2阳性乳腺癌亚组,治疗组均优于对照组。由此可见,对于蒽环类和紫杉类治疗进展后的转移性乳腺癌,ixabepilone联合卡培他滨具有较好的疗效,其毒性也可以耐受。
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新方案
Lapatinib联合卡培他滨
Lapatinib这种新型酪氨酸激酶抑制剂近年来倍受关注。在2006年ASCO年会上,Geyer报告了一项国际性、随机、开放的Ⅲ期临床研究结果:321例HER2高表达且对曲妥珠单抗抵抗的转移性乳腺癌患者,分别接受卡培他滨(1250 mg/m2,2次/日,共14天,每3周为一疗程)或卡培他滨联合lapatinib(lapatinib 1250 mg,1次/日,卡培他滨1000 mg/m2,2次/日,共14天,每3周为一疗程)治疗。结果显示,对照组中位肿瘤进展时间(TTP)为19.7周,而治疗组为36.9周(Ρ=0.00016)。
5年三苯氧胺治疗后应用芳香化酶抑制剂
MA.17研究结果证明,三苯氧胺治疗5年后续以来曲唑治疗可提高各年龄组患者无病生存和无远处转移生存,且60岁及以上患者尤其显著。Mamounas等在2006年SABCS上报告了NSABP B-33研究的初步结果:1598例经5年三苯氧胺治疗后仍无病生存且已绝经的T1-3N0-1M0乳腺癌患者,被随机分为依西美坦组和安慰剂组,研究为期5年,中位随访30个月。结果显示,治疗组和对照组的4年无复发生存率分别为96%和94%(P=0.004),4年总生存率分别为95%和98%(P=0.63)。
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新理念
LHRHa疗效
对于绝经前受体阳性的乳腺癌,黄体生成素释放激素类似物(LHRHa)治疗究竟能提供多少益处,使用LHRHa的最佳时程等问题以往并不十分清楚。Cuzick在2006年SABCS上报告了一项荟萃分析结果。对1987-2001年期间13项随机临床研究、9022例病例的分析显示,与未使用全身治疗者相比,接受LHRHa治疗者的复发率降低9.6%,复发后死亡率降低3.4%;LHRHa与化疗相比,在控制复发方面效果相似;使用LHRHa联合三苯氧胺较单用三苯氧胺稍优;使用LHRHa联合化疗加或不加三苯氧胺要显著优于单独化疗加或不加三苯氧胺,复发率及复发后死亡率分别降低5.4%和1.8%(P=0.04)。因此,绝经前受体阳性的早期乳腺癌患者应使用辅助LHRHa治疗,如联合三苯氧胺则获益更大。
剂量强度、密度与疗效
, http://www.100md.com CALGB 9840临床试验证实,紫杉醇每周方案耐受性好,ORR和TTP均优于标准的三周方案,显示剂量密度较剂量强度对化疗的疗效影响更大。2002年9月至2006年7月间,英国国家癌症研究网将569例乳腺癌患者随机分组,分别予每周方案(wP:紫杉醇90 mg/m2,每周一次,共12次)或三周方案(3wP:紫杉醇175 mg/m2,每3周一次,共6次)。两组ORR分别为42%和27%(P=0.002),中位TTP时间分别为23.9周和22.0 周(P=0.06)。每周方案和三周方案都有很好的耐受性。每周方案的ORR好于三周方案,再次证实了CALGB 9840临床试验的结果。
乳房自我检查的价值
2007年CSCO年会报告了上海市26万妇女乳房自我检查(BSE)效果评估的一项流行病学研究的结果。乳房自我检查是否能够提高乳腺癌的早期诊断率和降低死亡率,在世界范围内仍存在争议。该项研究自1989年10月起,募集上海纺织系统519个单位26.6万名30~64岁妇女,1:1随机进入指导组或对照组。在指导组,采用上课和个别指导、影视录像教育、定期测评、监察下自查、提醒卡督促自查等方法对入组妇女进行强化型BSE教育和指导5年。持续观察两组人群乳房疾病的发生、手术和生存状况7年。对乳腺癌患者随访到2001年12月,实际随访12年。设计有26种表格记录队列人群与BSE有关的各种事件,进行全方位跟踪。经过14年的研究,指导组检出乳腺癌864例,死亡133例;对照组检出乳腺癌896例,死亡130例。指导组和对照组的乳腺癌检出率分别为70.6/10万和72.6/10万,累积死亡率分别为150.6/10万和120.6/10万,肿块直径≤2.0 cm者分别占48.0%和44.6%,0+Ⅰ期病例分别占29.7%和27.6%,两组差异均无显著性。指导组和对照组的良性肿块检出率分别为2.3%对1.2%(P<0.01)。该研究结果提示,对女性人群开展BSE教育和指导并不能降低人群的乳腺癌死亡率,而且在指导组存在过度诊断造成过多的乳房良性病变被手术切除的弊端。由此看来,过多的自我检查其实带来了医疗资源的浪费和广大妇女的心理负担。
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新药不良反应及处理
Lapatinib的心脏毒性
作用于HER2的曲妥珠单抗已证实与心脏毒性相关,那么同样能作用于HER2的lapatinib是否会有同样影响呢?在2006年ASCO会议上,Perez对2812例使用lapatinib者的心功能进行了分析,结果提示,1.3%的患者左室射血分数(LVEF)下降,此现象多发生在用药9周内(68%),平均持续时间为5周,仅0.1%的患者出现心功能不全症状,经常规心功能不全治疗能逆转,同时92%的患者既往曾使用过蒽环类药物、曲妥珠单抗和接受过放疗,所以lapatinib的心脏毒性有待进一步评价。
芳香化酶抑制剂所致骨丢失
骨密度水平受体内雌激素水平的调节,芳香化酶抑制剂(AI)可引起体内雌激素水平下降进而导致骨丢失。绝经后乳腺癌患者使用阿那曲唑5年约丢失6%~7%的骨矿物质,而正常绝经后妇女5年约丢失2%~3%。类固醇类AI因有雄激素样作用,故较非类固醇类AI造成的骨丢失要少。三苯氧胺使用2~3年再换用AI,其骨丢失在切换后半年内尤为显著,主要原因是患者缺失了三苯氧胺对骨质的保护作用,因此接受AI治疗的骨密度正常者不会因AI的使用而出现骨质疏松和骨折。, 百拇医药
新药
白蛋白结合紫杉醇
最近研发的白蛋白结合紫杉醇(ABX)采用纳米技术,有效改善以往聚乙酰蓖麻油作为赋形剂产生的严重过敏反应,并避免预处理造成的不良反应。2006年美国圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)报告了一项比较不同剂量ABX和多西他赛的临床研究结果。300例未经化疗的转移性乳腺癌患者被随机分为4组:①ABX 300 mg/m2, Q3W;②ABX 100mg/m2, QW×3,每4周为一疗程;③ABX 150 mg/m2, QW×3,每4周为一疗程;④多西他赛100 mg/m2,Q3W。各组的客观有效率(ORR)分别为33%、58%、62%和36%,其中第1、2组,第1、3组,第2、4组,第3、4组组间差异显著。各ABX组的无进展生存期(PFS)均长于多西他赛组。该研究提示,ABX每周方案较多西他赛及ABX三周方案更为有效,且ABX每周100 mg/m2与150 mg/m2疗效相近。ABX组的粒细胞减少和黏膜炎发生率较多西他赛组低,而外周神经毒性发生率与多西他赛组无显著性差异。
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Ixabepilone
2007年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会报告了一个全新的大环内酯B类抗癌抗生素——ixabepilone,它对于耐药的转移性乳腺癌仍有效。该国际多中心Ⅲ期临床试验共入组752例既往接受过蒽环类且对紫杉类耐药的转移性乳腺癌患者,其中84%有内脏转移,48%接受过1个姑息治疗方案,43%接受过2个方案。治疗组予ixabepilone+卡培他滨(ixabepilone 40 mg/m2,静脉滴注3 h,卡培他滨1000 mg/m2,2次/日,共14天,每3周为一疗程),对照组予卡培他滨(1250 mg/m2,2次/日,共14天,每3周为一疗程)。治疗组和对照组的中位PFS分别为5.8、4.2个月,12周时的PFS率分别为71%和55%,ORR分别为35%和14%(P均小于0.001)。无论是雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和HER2三阴性乳腺癌亚组还是HER2阳性乳腺癌亚组,治疗组均优于对照组。由此可见,对于蒽环类和紫杉类治疗进展后的转移性乳腺癌,ixabepilone联合卡培他滨具有较好的疗效,其毒性也可以耐受。
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新方案
Lapatinib联合卡培他滨
Lapatinib这种新型酪氨酸激酶抑制剂近年来倍受关注。在2006年ASCO年会上,Geyer报告了一项国际性、随机、开放的Ⅲ期临床研究结果:321例HER2高表达且对曲妥珠单抗抵抗的转移性乳腺癌患者,分别接受卡培他滨(1250 mg/m2,2次/日,共14天,每3周为一疗程)或卡培他滨联合lapatinib(lapatinib 1250 mg,1次/日,卡培他滨1000 mg/m2,2次/日,共14天,每3周为一疗程)治疗。结果显示,对照组中位肿瘤进展时间(TTP)为19.7周,而治疗组为36.9周(Ρ=0.00016)。
5年三苯氧胺治疗后应用芳香化酶抑制剂
MA.17研究结果证明,三苯氧胺治疗5年后续以来曲唑治疗可提高各年龄组患者无病生存和无远处转移生存,且60岁及以上患者尤其显著。Mamounas等在2006年SABCS上报告了NSABP B-33研究的初步结果:1598例经5年三苯氧胺治疗后仍无病生存且已绝经的T1-3N0-1M0乳腺癌患者,被随机分为依西美坦组和安慰剂组,研究为期5年,中位随访30个月。结果显示,治疗组和对照组的4年无复发生存率分别为96%和94%(P=0.004),4年总生存率分别为95%和98%(P=0.63)。
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新理念
LHRHa疗效
对于绝经前受体阳性的乳腺癌,黄体生成素释放激素类似物(LHRHa)治疗究竟能提供多少益处,使用LHRHa的最佳时程等问题以往并不十分清楚。Cuzick在2006年SABCS上报告了一项荟萃分析结果。对1987-2001年期间13项随机临床研究、9022例病例的分析显示,与未使用全身治疗者相比,接受LHRHa治疗者的复发率降低9.6%,复发后死亡率降低3.4%;LHRHa与化疗相比,在控制复发方面效果相似;使用LHRHa联合三苯氧胺较单用三苯氧胺稍优;使用LHRHa联合化疗加或不加三苯氧胺要显著优于单独化疗加或不加三苯氧胺,复发率及复发后死亡率分别降低5.4%和1.8%(P=0.04)。因此,绝经前受体阳性的早期乳腺癌患者应使用辅助LHRHa治疗,如联合三苯氧胺则获益更大。
剂量强度、密度与疗效
, http://www.100md.com CALGB 9840临床试验证实,紫杉醇每周方案耐受性好,ORR和TTP均优于标准的三周方案,显示剂量密度较剂量强度对化疗的疗效影响更大。2002年9月至2006年7月间,英国国家癌症研究网将569例乳腺癌患者随机分组,分别予每周方案(wP:紫杉醇90 mg/m2,每周一次,共12次)或三周方案(3wP:紫杉醇175 mg/m2,每3周一次,共6次)。两组ORR分别为42%和27%(P=0.002),中位TTP时间分别为23.9周和22.0 周(P=0.06)。每周方案和三周方案都有很好的耐受性。每周方案的ORR好于三周方案,再次证实了CALGB 9840临床试验的结果。
乳房自我检查的价值
2007年CSCO年会报告了上海市26万妇女乳房自我检查(BSE)效果评估的一项流行病学研究的结果。乳房自我检查是否能够提高乳腺癌的早期诊断率和降低死亡率,在世界范围内仍存在争议。该项研究自1989年10月起,募集上海纺织系统519个单位26.6万名30~64岁妇女,1:1随机进入指导组或对照组。在指导组,采用上课和个别指导、影视录像教育、定期测评、监察下自查、提醒卡督促自查等方法对入组妇女进行强化型BSE教育和指导5年。持续观察两组人群乳房疾病的发生、手术和生存状况7年。对乳腺癌患者随访到2001年12月,实际随访12年。设计有26种表格记录队列人群与BSE有关的各种事件,进行全方位跟踪。经过14年的研究,指导组检出乳腺癌864例,死亡133例;对照组检出乳腺癌896例,死亡130例。指导组和对照组的乳腺癌检出率分别为70.6/10万和72.6/10万,累积死亡率分别为150.6/10万和120.6/10万,肿块直径≤2.0 cm者分别占48.0%和44.6%,0+Ⅰ期病例分别占29.7%和27.6%,两组差异均无显著性。指导组和对照组的良性肿块检出率分别为2.3%对1.2%(P<0.01)。该研究结果提示,对女性人群开展BSE教育和指导并不能降低人群的乳腺癌死亡率,而且在指导组存在过度诊断造成过多的乳房良性病变被手术切除的弊端。由此看来,过多的自我检查其实带来了医疗资源的浪费和广大妇女的心理负担。
, 百拇医药
新药不良反应及处理
Lapatinib的心脏毒性
作用于HER2的曲妥珠单抗已证实与心脏毒性相关,那么同样能作用于HER2的lapatinib是否会有同样影响呢?在2006年ASCO会议上,Perez对2812例使用lapatinib者的心功能进行了分析,结果提示,1.3%的患者左室射血分数(LVEF)下降,此现象多发生在用药9周内(68%),平均持续时间为5周,仅0.1%的患者出现心功能不全症状,经常规心功能不全治疗能逆转,同时92%的患者既往曾使用过蒽环类药物、曲妥珠单抗和接受过放疗,所以lapatinib的心脏毒性有待进一步评价。
芳香化酶抑制剂所致骨丢失
骨密度水平受体内雌激素水平的调节,芳香化酶抑制剂(AI)可引起体内雌激素水平下降进而导致骨丢失。绝经后乳腺癌患者使用阿那曲唑5年约丢失6%~7%的骨矿物质,而正常绝经后妇女5年约丢失2%~3%。类固醇类AI因有雄激素样作用,故较非类固醇类AI造成的骨丢失要少。三苯氧胺使用2~3年再换用AI,其骨丢失在切换后半年内尤为显著,主要原因是患者缺失了三苯氧胺对骨质的保护作用,因此接受AI治疗的骨密度正常者不会因AI的使用而出现骨质疏松和骨折。, 百拇医药