2007年诺贝尔生理学或医学奖揭晓 基因靶向技术为三位科学家赢得殊荣
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Mario R. Capecchi 1937年生于意大利,1967年于美国哈佛大学获得生物物理学博士学位,现任美国Howard Hughes医学研究所研究员和美国犹他大学人类遗传学和生物学教授。
Martin J. Evans爵士 1941年生于英国,1969年于英国伦敦大学学院获得解剖学和胚胎学博士学位,现任英国卡迪夫大学生物科学学院主任和哺乳动物遗传学教授。
Oliver Smithies 1925年生于英国,1951年于英国牛津大学获得生物化学博士学位,现任美国北卡罗来那大学Chapel Hill分校病理学和实验医学系教授。
2007年10月8日,瑞典卡罗琳斯卡研究院公布了本年度诺贝尔生理学或医学奖获奖名单,美国Howard Hughes医学研究所的Mario R. Capecchi、英国卡迪夫大学的Martin J. Evans爵士以及美国北卡罗来那大学Chapel Hill分校的Oliver Smithies在DNA重组和胚胎干细胞研究等领域有重大发现而使基因靶向技术诞生,他们因此分获此项殊荣。(www.nobelprize.org)
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基因靶向技术通常用来使某个基因失活。这样的基因敲除实验可以证实基因在胚胎发育、成人生理、衰老和疾病中的作用。
瑞典卡罗琳斯卡研究院诺贝尔评选委员会(The Nobel Assembly)认为,这三位学者的工作使得科学家可以修饰哺乳动物生殖系中的特定基因,也使得科学家能够培育出携带并表达经修饰基因的后代。他们发明的基因靶向技术使得科学家们能够研究特定基因在生物发育、生理以及病理中的作用,因此对生命科学具有革命性的意义,对医学治疗的发展也起关键作用。
同源重组修饰基因
人体DNA被“包装”在染色体之中,成对出现。一对基因中一个来自父亲,一个来自母亲。在细胞分裂中同源染色体联会时期,由于染色体的缠绕而产生张力,两个相对染色单体可能在同一位置断裂,然后彼此与另一染色单体重新连接。这个过程被称作同源重组。重组可以消除染色体缠绕产生的张力。在重组中 DNA序列也发生互换,从而增加了种内基因变异。1958年Joshua Lederberg就是因为研究细菌的同源重组而成为诺贝尔生理学或医学奖得主之一。
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Mario Capecchi和Oliver Smithies各自独立地发现,同源重组可以应用于哺乳动物细胞中特定基因的修饰。Capecchi发现,同源重组可以发生在染色体以及引入的DNA之间。他发现缺陷的基因可以通过与外来DNA发生重组而得到修复。Smithies开始时也试图修复人体细胞内的突变基因。他认为只要纠正了骨髓干细胞中导致某种疾病的基因突变就可以让一些遗传性血液病得到治疗。在这些研究中他发现,内源性基因不论其活性如何,都可以被靶向,提示所有的基因都可以通过同源重组来修饰。
胚胎干细胞将DNA突变导入小鼠生殖系
Capecchi和Smithies开始时研究的细胞类型并不能用于“制造”基因靶向动物。因为“制造”动物需要另外一种细胞——可以产生生殖细胞的细胞,只有这种细胞才能够保证DNA突变能够传给后代。
Martin Evans一直研究小鼠胚胎性癌(EC)细胞,虽然这些细胞来源于肿瘤,但是它们可以分化成几乎全部的细胞类型。Evans认为可以使用EC细胞作为载体,向小鼠生殖系导入遗传物质。他开始时的实验并不成功,因为EC细胞携带不正常的染色体,因此不能分化成生殖细胞。Evans后来发现,从小鼠早期胚胎中可以直接获得染色体形态正常的细胞,这些细胞就是现在所谓的胚胎干(ES)细胞。Evans发现,应用ES细胞可以培育出含有特定遗传物质的小鼠,并且这些遗传物质可以根据孟德尔定律被逐代相传。
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基因敲除小鼠诞生
到1986年时,胚胎干细胞的第一次基因靶向已是万事俱备。Capecchi和Smithies证实了基因敲除可以在培养细胞中通过同源重组实现。Evans发现了可以改变小鼠生殖细胞的合适载体——ES细胞。只需要将两项科研成果结合,即可以“制造”基因敲除小鼠(见右图)。
基因靶向技术开创遗传学研究新纪元
基本上任何一种哺乳动物都可以用基因靶向技术来研究,这让人们更好地理解基因在哺乳动物胚胎发育中的作用。
Capecchi的研究揭示了哺乳动物器官发育和身体骨骼形成中的作用。他的研究成果也提示了某些人类先天畸形疾病的发生原因。
Evans应用基因靶向技术来建立人类疾病的小鼠模型。他已经建立了多个关于人类遗传疾病的模型,包括囊性纤维化(CF)。他用这些模型来研究这些疾病的机制并寻找可能的基因疗法。
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Smithies也用基因靶向技术来建立小鼠模型,用来研究人类遗传疾病(例如CF、地中海贫血)和普通疾病(如高血压和动脉粥样硬化)。
总体说来,基因靶向技术改变了生理学和医学。基因靶向技术让科学家可以在小鼠中设计需要的基因突变,在发育、免疫、神经生物学、生理和代谢等方面取得更新的研究成果。这项技术还让科学家可以建立特定的疾病模型,用来检测药物疗效和探索新的治疗方法。(阿信)
基因敲除小鼠诞生
为了方便确认产下的小鼠是否含有胚胎干细胞中的特定遗传物质,实验中的胚胎干细胞与卵母细胞来源于不同颜色的小鼠(在本图中相应用红色和黄色表示)。, 百拇医药