血管紧张素转换酶抑制剂心血管疾病应用共识(二)
(续9月27日C9版)
2.神经激素作用:短期应用ACEI治疗会伴随Ang Ⅱ和醛固酮水平的下降,同时可降低血浆肾上腺素、去甲肾上腺素和垂体后叶加压素的水平。长期应用ACEI时,由于非血管紧张素介导的替代途径(例如糜酶)被激活,因此Ang Ⅱ和醛固酮水平有恢复至治疗前的趋势(醛固酮“逃逸”现象)。另一方面,ACEI可增加缓激肽、血管紧张素1~7、前列环素和NO水平,这可部分解释其扩张血管、抗血栓及抗增生作用的持续存在。
3. 抗增生作用:ACEI有抗增生(减轻血管和心肌肥厚及细胞外基质增生)和减轻心肌梗死后心室重构的作用。ACEI逆转心室重构主要通过以下机制:降低心室前、后负荷,抑制Ang Ⅱ增加和交感神经活性,抑制醛固酮诱导的心肌肥厚和间质及血管周围的纤维化。对于心肌肥厚,ACEI可以减轻肥厚程度,并改善舒张功能。ACEI还可预防压力负荷过重心脏的心肌细胞凋亡。
4. 对肾脏的作用:ACEI可降低肾血管阻力,增加肾脏血流,促进水、钠排泄。ACEI扩张肾小球出球小动脉的作用超过扩张入球小动脉的作用,因此肾小球滤过率保持不变或轻度下降。ACEI能够预防糖尿病患者微量白蛋白尿进展成为大量蛋白尿,并延缓肾功能受损速度,对各种非糖尿病肾病患者也有类似作用。
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5.对纤维蛋白溶解平衡的影响:ACEI可降低纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)浓度以及PAI-1与组织纤溶酶原激活剂的摩尔比值,增加NO和前列环素的生成,拮抗Ang Ⅱ诱导的血小板凝集。
6. 其他作用:在动物模型中,ACEI能延缓动脉粥样硬化的进展、减轻血管平滑肌细胞的迁移与增生、降低炎症细胞的积聚与活性、减轻氧化应激并改善内皮功能。
随机临床试验表明,ACEI可纠正左心室功能异常或降低慢性心力衰竭患者的病死率和复发性心肌梗死危险。心脏结果预防评估研究(HOPE)结果显示,雷米普利可降低心血管病高危患者的死亡率和病残率。HOPE和抗高血压及降脂治疗预防心肌梗死试验(ALLHAT)等的结果显示,ACEI可减少新发糖尿病。近年来有专家在试验结束后对一些随机临床试验中的患者进行进一步随访发现,ACEI减少临床终点事件的效益可以维持多年,而且绝对效益还有增大的趋势。
六、不良反应
, 百拇医药
大多数患者对ACEI耐受良好,但也可能发生以下几种不良反应。
1. 咳嗽:最常见,国外临床试验中约5%~10%的患者发生干咳,国内患者咳嗽的发生率可能更高一些,但常与肺部充血或伴随疾病(如呼吸道疾病)难以区别。咳嗽并非剂量依赖性,通常发生在用药1周至数月之内,程度不一,夜间更为多见。咳嗽较重的患者有时需要停药,干咳一般在停药后1周内基本消失。
2. 低血压:低血压常见,多数无症状。少数患者发生有症状的低血压,特别是在首剂给药或加量之后。低血压最常见于使用大剂量利尿剂后、低钠状态、慢性心力衰竭等高血浆肾素活性的患者。
3.高钾血症:ACEI抑制醛固酮分泌,可使血钾浓度升高,较常见于慢性心力衰竭、老年、肾功能受损、糖尿病、补充钾盐或联用保钾利尿剂、肝素或非类固醇类抗炎药的患者。
4. 急性肾功能衰竭:ACEI用药最初2个月可增加血尿素氮或肌酐水平,升幅<30%为预期反应,可继续治疗;血肌酐升幅过大(升幅>30%~50%)为异常反应,提示肾缺血,应停药,寻找缺血病因并设法排除,待肌酐水平恢复正常后再用。肾功能异常患者以选择经肝、肾双通道排泄的ACEI为好。肌酐>265 μmol/L(3 mg/dl)的患者宜慎用ACEI。
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急性肾功能衰竭多发生于心力衰竭患者过度利尿、血容量低下、低钠血症、双侧肾动脉狭窄、孤立肾而肾动脉狭窄及肾移植等情况。老年心力衰竭患者及原有肾脏损害的患者特别需要加强监测。
5. 蛋白尿:ACEI对肾脏病伴有蛋白尿(如糖尿病性肾病)的患者具有明显的肾脏保护作用。ACEI可改善肾小球内高压、高灌注和高滤过的三高状态,因此可减少蛋白尿;然而ACEI也可引起蛋白尿。
6. 血管性水肿:罕见,但有致死危险,且症状不一,从轻度胃肠功能紊乱(恶心、呕吐、腹泻、肠绞痛)到发生喉头水肿,进而导致患者呼吸困难及死亡。血管性水肿多发生在治疗第1个月内,但停用ACEI后几小时内即可消失。
7. 胎儿畸形:妊娠中、晚期妇女服用ACEI可致胎儿畸形,包括胎儿肺发育不良、生长迟缓、肾脏发育障碍(生后可导致新生儿无尿或死亡)等。新近的研究报告提示,妊娠初3个月中服用ACEI也有可能引起胎儿畸形。
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七、禁忌证
血管性水肿、ACEI过敏、妊娠和双侧肾动脉狭窄为ACEI的绝对禁忌证。育龄妇女可以使用ACEI,然而一旦怀疑妊娠或诊断妊娠即应停用。当ACEI治疗期间发生低血压(收缩压<90 mm Hg,1 mm Hg=0.133 kPa)时,若患者无症状仍可使用。血钾升高到>6.0 mmol/L或血肌酐增加>50%或高于265 μmol/L(3 mg/dl)时应停用ACEI。轻度肾功能不全(肌酐<265 μmol/L)、轻度高钾血症(≤6.0 mmol/L)或相对低血压(收缩压低至90 mm Hg)不是ACEI治疗的禁忌证,但应注意监测肾功能。左室流出道梗阻的患者(如主动脉瓣狭窄及梗阻型肥厚性心肌病)不宜使用ACEI。
八、药物相互作用
1. 不利的药物相互作用:抗酸药物可降低ACEI生物利用度,非类固醇类抗炎药物可减少ACEI的血管扩张效应。保钾利尿剂、钾盐或含高钾的低盐替代品可加重ACEI引起的高钾血症,故应避免此类组合用药。但ACEI与螺内酯联用对严重心力衰竭治疗有益,临床需密切监测。ACEI可增加血浆地高辛浓度或血锂水平,与促红细胞生成素联用时,可能影响促红细胞生成疗效。
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既往的研究表明,心力衰竭患者同时服用水杨酸盐会降低ACEI的有效性。但也有汇总分析表明,阿司匹林并不降低ACEI的效益。大多数专家认为,在急性心肌梗死(AMI)、慢性冠心病和缺血性心肌病所致心力衰竭患者中,联合使用ACEI与阿司匹林的总获益远远超过单独使用其中任何一种药物。
2. 有利的药物相互作用:ACEI常与其他降压药物联用治疗高血压,尤其是与噻嗪类利尿剂联用,除增强降压效果外,还可减少利尿剂引起的高肾素血症以及对血尿酸及血糖的不良影响,而排钾利尿剂则可拮抗ACEI的高钾倾向。ACEI与二氢吡啶类钙拮抗剂联用治疗高血压,可加强降压作用并增加抗动脉粥样硬化和靶器官保护作用。治疗慢性心力衰竭时,ACEI和β受体阻滞剂具有协同作用。
临床疗效与实际应用
ACEI在多种心血管疾病中的效益和临床适应证已经明确,包括慢性心力衰竭、无症状的左室功能异常、AMI、高血压和心血管病事件的高危患者。患上述疾病的患者如合并糖尿病,应用ACEI则获益更大。关于使用ACEI的一般建议为注意监测血压、肾功能和血清肌酐水平,从小剂量开始,逐渐上调剂量,血压较低或心力衰竭的患者尤其需要注意。, 百拇医药
2.神经激素作用:短期应用ACEI治疗会伴随Ang Ⅱ和醛固酮水平的下降,同时可降低血浆肾上腺素、去甲肾上腺素和垂体后叶加压素的水平。长期应用ACEI时,由于非血管紧张素介导的替代途径(例如糜酶)被激活,因此Ang Ⅱ和醛固酮水平有恢复至治疗前的趋势(醛固酮“逃逸”现象)。另一方面,ACEI可增加缓激肽、血管紧张素1~7、前列环素和NO水平,这可部分解释其扩张血管、抗血栓及抗增生作用的持续存在。
3. 抗增生作用:ACEI有抗增生(减轻血管和心肌肥厚及细胞外基质增生)和减轻心肌梗死后心室重构的作用。ACEI逆转心室重构主要通过以下机制:降低心室前、后负荷,抑制Ang Ⅱ增加和交感神经活性,抑制醛固酮诱导的心肌肥厚和间质及血管周围的纤维化。对于心肌肥厚,ACEI可以减轻肥厚程度,并改善舒张功能。ACEI还可预防压力负荷过重心脏的心肌细胞凋亡。
4. 对肾脏的作用:ACEI可降低肾血管阻力,增加肾脏血流,促进水、钠排泄。ACEI扩张肾小球出球小动脉的作用超过扩张入球小动脉的作用,因此肾小球滤过率保持不变或轻度下降。ACEI能够预防糖尿病患者微量白蛋白尿进展成为大量蛋白尿,并延缓肾功能受损速度,对各种非糖尿病肾病患者也有类似作用。
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5.对纤维蛋白溶解平衡的影响:ACEI可降低纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)浓度以及PAI-1与组织纤溶酶原激活剂的摩尔比值,增加NO和前列环素的生成,拮抗Ang Ⅱ诱导的血小板凝集。
6. 其他作用:在动物模型中,ACEI能延缓动脉粥样硬化的进展、减轻血管平滑肌细胞的迁移与增生、降低炎症细胞的积聚与活性、减轻氧化应激并改善内皮功能。
随机临床试验表明,ACEI可纠正左心室功能异常或降低慢性心力衰竭患者的病死率和复发性心肌梗死危险。心脏结果预防评估研究(HOPE)结果显示,雷米普利可降低心血管病高危患者的死亡率和病残率。HOPE和抗高血压及降脂治疗预防心肌梗死试验(ALLHAT)等的结果显示,ACEI可减少新发糖尿病。近年来有专家在试验结束后对一些随机临床试验中的患者进行进一步随访发现,ACEI减少临床终点事件的效益可以维持多年,而且绝对效益还有增大的趋势。
六、不良反应
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大多数患者对ACEI耐受良好,但也可能发生以下几种不良反应。
1. 咳嗽:最常见,国外临床试验中约5%~10%的患者发生干咳,国内患者咳嗽的发生率可能更高一些,但常与肺部充血或伴随疾病(如呼吸道疾病)难以区别。咳嗽并非剂量依赖性,通常发生在用药1周至数月之内,程度不一,夜间更为多见。咳嗽较重的患者有时需要停药,干咳一般在停药后1周内基本消失。
2. 低血压:低血压常见,多数无症状。少数患者发生有症状的低血压,特别是在首剂给药或加量之后。低血压最常见于使用大剂量利尿剂后、低钠状态、慢性心力衰竭等高血浆肾素活性的患者。
3.高钾血症:ACEI抑制醛固酮分泌,可使血钾浓度升高,较常见于慢性心力衰竭、老年、肾功能受损、糖尿病、补充钾盐或联用保钾利尿剂、肝素或非类固醇类抗炎药的患者。
4. 急性肾功能衰竭:ACEI用药最初2个月可增加血尿素氮或肌酐水平,升幅<30%为预期反应,可继续治疗;血肌酐升幅过大(升幅>30%~50%)为异常反应,提示肾缺血,应停药,寻找缺血病因并设法排除,待肌酐水平恢复正常后再用。肾功能异常患者以选择经肝、肾双通道排泄的ACEI为好。肌酐>265 μmol/L(3 mg/dl)的患者宜慎用ACEI。
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急性肾功能衰竭多发生于心力衰竭患者过度利尿、血容量低下、低钠血症、双侧肾动脉狭窄、孤立肾而肾动脉狭窄及肾移植等情况。老年心力衰竭患者及原有肾脏损害的患者特别需要加强监测。
5. 蛋白尿:ACEI对肾脏病伴有蛋白尿(如糖尿病性肾病)的患者具有明显的肾脏保护作用。ACEI可改善肾小球内高压、高灌注和高滤过的三高状态,因此可减少蛋白尿;然而ACEI也可引起蛋白尿。
6. 血管性水肿:罕见,但有致死危险,且症状不一,从轻度胃肠功能紊乱(恶心、呕吐、腹泻、肠绞痛)到发生喉头水肿,进而导致患者呼吸困难及死亡。血管性水肿多发生在治疗第1个月内,但停用ACEI后几小时内即可消失。
7. 胎儿畸形:妊娠中、晚期妇女服用ACEI可致胎儿畸形,包括胎儿肺发育不良、生长迟缓、肾脏发育障碍(生后可导致新生儿无尿或死亡)等。新近的研究报告提示,妊娠初3个月中服用ACEI也有可能引起胎儿畸形。
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七、禁忌证
血管性水肿、ACEI过敏、妊娠和双侧肾动脉狭窄为ACEI的绝对禁忌证。育龄妇女可以使用ACEI,然而一旦怀疑妊娠或诊断妊娠即应停用。当ACEI治疗期间发生低血压(收缩压<90 mm Hg,1 mm Hg=0.133 kPa)时,若患者无症状仍可使用。血钾升高到>6.0 mmol/L或血肌酐增加>50%或高于265 μmol/L(3 mg/dl)时应停用ACEI。轻度肾功能不全(肌酐<265 μmol/L)、轻度高钾血症(≤6.0 mmol/L)或相对低血压(收缩压低至90 mm Hg)不是ACEI治疗的禁忌证,但应注意监测肾功能。左室流出道梗阻的患者(如主动脉瓣狭窄及梗阻型肥厚性心肌病)不宜使用ACEI。
八、药物相互作用
1. 不利的药物相互作用:抗酸药物可降低ACEI生物利用度,非类固醇类抗炎药物可减少ACEI的血管扩张效应。保钾利尿剂、钾盐或含高钾的低盐替代品可加重ACEI引起的高钾血症,故应避免此类组合用药。但ACEI与螺内酯联用对严重心力衰竭治疗有益,临床需密切监测。ACEI可增加血浆地高辛浓度或血锂水平,与促红细胞生成素联用时,可能影响促红细胞生成疗效。
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既往的研究表明,心力衰竭患者同时服用水杨酸盐会降低ACEI的有效性。但也有汇总分析表明,阿司匹林并不降低ACEI的效益。大多数专家认为,在急性心肌梗死(AMI)、慢性冠心病和缺血性心肌病所致心力衰竭患者中,联合使用ACEI与阿司匹林的总获益远远超过单独使用其中任何一种药物。
2. 有利的药物相互作用:ACEI常与其他降压药物联用治疗高血压,尤其是与噻嗪类利尿剂联用,除增强降压效果外,还可减少利尿剂引起的高肾素血症以及对血尿酸及血糖的不良影响,而排钾利尿剂则可拮抗ACEI的高钾倾向。ACEI与二氢吡啶类钙拮抗剂联用治疗高血压,可加强降压作用并增加抗动脉粥样硬化和靶器官保护作用。治疗慢性心力衰竭时,ACEI和β受体阻滞剂具有协同作用。
临床疗效与实际应用
ACEI在多种心血管疾病中的效益和临床适应证已经明确,包括慢性心力衰竭、无症状的左室功能异常、AMI、高血压和心血管病事件的高危患者。患上述疾病的患者如合并糖尿病,应用ACEI则获益更大。关于使用ACEI的一般建议为注意监测血压、肾功能和血清肌酐水平,从小剂量开始,逐渐上调剂量,血压较低或心力衰竭的患者尤其需要注意。, 百拇医药