索拉非尼治疗晚期恶性肿瘤——延续生命的感动
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编者按 本届CSCO年会期间,拜耳医药保健有限公司联合CSCO学会共同举办了“多吉美——延续生命的感动”主题卫星会。会议由秦叔逵教授、叶胜龙教授主持,来自意大利帕维亚IRCCS San Matteo大学医院的Camillo Porta教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院于世英教授、中山大学附属肿瘤医院张力教授和北京肿瘤医院郭军教授分别就索拉非尼(多吉美)在肝癌、肾癌、肺癌和恶性黑色素瘤的治疗研究进展做了精彩演讲。本报记者应邀参会,现摘取会议部分内容报道如下。
索拉非尼在肾癌治疗中的新进展
华中科技大学同济医学院附属同济医院 于世英
TARGET研究最终报告
Escudier等进行的肾癌治疗全球评价研究(TARGET)是迄今为止肾癌研究史上规模最大的随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床研究。研究纳入晚期肾透明细胞癌(RCC)患者,8个月内有一次系统治疗失败史、东方肿瘤合作组状态评分(ECOG PS)0或1、MSKCC预后评分低或中度的患者。按1:1比例将903例患者随机分配进入索拉非尼400 mg bid治疗组(451例)或安慰剂组(452例)。
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2005年1月中期分析显示索拉非尼使无进展生存期(PFS) 显著延长1倍,2005年5月数据分析提示,索拉非尼组OS提高39%。因此在中期结果分析后,该研究结束随机分组并揭盲,同时允许安慰剂组中疾病进展的216例患者交叉接受索拉非尼治疗。交叉后6个月(2005年11月)分析提示,索拉非尼组OS提高30%。交叉后16 个月(2006年9月),排除交叉因素后的最终OS分析数据显示,索拉非尼显著延长晚期肾癌患者的OS(图1)。
生物标记物分析显示,基线VEGF水平与RCC预后成反比关系,VEGF基线水平较低的患者可获得较长的PFS(图2);但无论VEGF基线水平高或低的患者均可从索拉非尼治疗中获益。
TARGET研究表明,索拉非尼显著延长晚期RCC患者的PFS及OS;基线VEGF可独立预测晚期RCC患者的PFS和OS;高水平VEGF和低水平VEGF的RCC患者均可从索拉非尼治疗中获益;ECOG PS﹑MSKCC评分、基线VEGF和索拉非尼治疗均是RCC患者OS的独立预测因子,但性别和年龄并非独立预测因子。
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索拉非尼治疗晚期肾癌的北美扩大临床研究(ARCCs)
ARCCs是针对不符合条件而不能加入TARGET临床研究的晚期RCC患者所设计的开放性、非比较性的索拉非尼治疗研究。ARCCs使更多的晚期RCC患者获得索拉非尼(400 mg,每天2次)的治疗。
入组条件为晚期不能切除、复发或转移性肾癌患者,年龄≥15岁;不符合其他任何索拉非尼临床研究入组条件;有RECIST可测量病灶;任何系统治疗史;适当的状态评分 (ECOG PS 0~2);可伴脑转移;可伴有不需要进行肾透析的肾功能损伤。主要排除标准包括之前治疗<4 周,预期寿命<2个月,不能控制的高血压和重度肾功能不全需要透析治疗。
研究结果显示,在所有患者中,索拉非尼的疾病控制率[完全缓解(CR)+部分缓解(PR)+疾病稳定(SD)]达到84%,在一线治疗的患者中为83%,二线以上治疗的患者中为84%。在亚组分析中,疾病控制率在肾乳头状瘤患者中为80%,而在嫌色细胞瘤患者中达95%;在接受过贝伐单抗治疗的患者中为81%,而在脑转移患者中为74%。索拉非尼不良反应主要为腹泻、手足皮肤反应和皮疹;在脑转移患者中,未观察到中枢神经系统相关的出血事件。
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ARCCs研究中的患者具有更广泛的代表性,ARCCs研究的毒性及疗效数据与 TARGET研究结果相似,各亚组的毒性及疗效分析与ARCCs总体数据一致。
索拉非尼治疗晚期肾癌剂量递增Ⅱ期临床研究
研究纳入晚期RCC 44例,平均年龄55岁,男性37例,女性7例,组织学检查肾透明细胞癌35例,9例为其他组织类型。40例患者之前接受过肾脏切除术,10例患者接受过放射治疗。研究过程中按照患者的耐受情况,索拉非尼的剂量逐渐增加(图3)。
结果显示,索拉非尼800 mg剂量水平时,有5例患者在2~4周时需停药,3例患者需要减量。44例患者中有41例剂量增加到1200 mg,其中有32例剂量进一步增加到1600 mg,25 例可维持该剂量,7例需要减量。按RESIST评价的最佳应答:CR 7例(16%),PR17例(39%),SD 9例(20%),4个月内疾病进展11例(25%)。全部患者中位PFS为8.43个月,在CR+PR的24例患者中,中位PFS为9.55个月。
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研究表明,索拉非尼剂量递增(每日两次口服)耐受良好;93% 的患者可承受剂量增加至每日1200 mg或 1600 mg;索拉非尼剂量递增后在转移性RCC患者中显示高水平的抗瘤活性。
索拉非尼联合干扰素治疗转移性肾癌(RAPSODY)
研究纳入透明细胞癌占50%的转移性肾癌(MRCC),之前接受过肾切除术,ECOG PS 0-2,无脑转移或之前未接受治疗,有可测量病灶的患者100例。患者口服索拉非尼400 mg,每天2次,索拉非尼治疗后7天,其中一组患者加用IFN 9 MU,每周3次皮下注射,另外一组患者加用IFN 3 MU,每周5次皮下注射。
结果显示,患者平均年龄63岁,男性71例,女性29例。其中95例患者结果可评估,全部患者的总体应答率可达 33.7%,疾病控制率达 68.4%,其中低剂量干扰素组应答率为39.6%, 疾病控制率为75.0%。除了疲乏和皮疹外,影响超过5%患者的最常见3/4级毒性在两组患者中情况类似。
研究表明,索拉非尼联合干扰素可有效治疗MRCC,与低剂量干扰素联合也可达到良好的疗效及安全性,提示索拉非尼联合干扰素在治疗MRCC中具有良好前景。, http://www.100md.com