“基因靶向”奠基者获2007诺贝尔医学奖
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成获奖评语：“今年的奖项所涉及的发现引领人们掌握了一个无比强大的研究武器：小鼠的‘基因靶向’研究技术。它如今已经被应用在生物医学所有领域。”
“从长远看，“基因靶向”技术对人类在理解基因功能方面将带来持续而深远的影响，并且不断造福人类。”
2007年10月8日，瑞典卡罗琳斯卡医学院宣布，将2007年诺贝尔生理学或医学奖分别授予两名美国人马里奥·卡佩基、奥利弗·史密斯和一名英国人马丁·埃文斯。
“基因靶向”技术→瞄准疾病的利器
3位科学家的获奖原因是其研究为“基因靶向”技术的发展奠定了基础。
“基因靶向”技术是指利用细胞脱氧核糖核酸(DNA)可与外源性DNA同源序列发生同源重组的性质，定向改造生物某一基因的技术。借助这一从上世纪80年代发展起来的技术，人们就可以瞄准某一特定基因，使其失去活性，进而研究该特定基因的功能。
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在上世纪80年代，卡佩基便证实，异体脱氧核糖核酸(DNA)与哺乳动物细胞内的染色体之间可以“同源重组”，以此修复带有缺陷的基因。
史密斯发现，细胞内源基因无论是否带有活性，都可以成为运用“基因靶向”技术的对象，意味着所有基因都可以借助于“同源重组”方式改变性状。
后续研究中，他为多种先天性遗传疾病以及人体因遗传变异而出现的众多常见疾病创制了实验鼠“模型”，用以增进对相关基因的致病机理以及相应解决方案的了解。
埃文斯则发现，可以从实验鼠早期胚胎中直接获得染色体处于正常状态的细胞，即胚胎干细胞，继而植入到实验鼠的受精卵内，成为把特定遗传性状带给实验鼠后代的载体。
卡佩基和史密斯的“同源重组”技术与埃文斯的胚胎干细胞提取技术的结合，共同构成了“基因靶向”技术的基础。
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在“基因靶向”技术的帮助下，科学家可以使小鼠体内的特定基因丧失功能。此类“基因敲除”试验可以帮助人们了解基因在胚胎发育等多种现象中发挥何种作用。“基因靶向”技术为阐明人类疾病的发生机理方面发挥了至关重要的作用。诺贝尔生理学或医学奖评委比约恩在接受记者采访时说：“3位科学家的突破性成果在医学界和生理学界均有着非常重要的意义。由于老鼠有着和人类非常类似的基因，从生理学角度看，通过对小鼠体内不同基因的功能进行了解，可以进而指导对人类的基因研究。从医学角度看，通过了解基因与疾病的关系，人类可以开发出更为有效的治疗手段及药物。”
诺贝尔奖评审委员会在新闻公报中说：“今年的奖项所涉及的发现引领人们掌握了一个无比强大的研究武器：小鼠的‘基因靶向’研究技术。它如今已经被应用在生物医学所有领域。”
新闻公报还说，从长远看，“基因靶向”技术对人类在理解基因功能方面将带来持续而深远的影响，并且不断造福人类。
, http://www.100md.com 尽管“基因靶向”技术刚刚诞生20余年，全世界的科学家已经利用该技术先后对小鼠的上万个基因进行了精确研究。根据导致人类疾病的各种基因缺陷，科学家培育了超过500种存在不同基因变异的小鼠，这些变异小鼠对应的人类疾病包括心血管疾病、神经病变、糖尿病和癌症等。
小鼠研究结果→影响对人的研究
在“定制实验鼠”模型建立前，人们只能用转基因的方法做实验，而转基因法因为是随机而不准确的，做基因改造效率很低。相反，基因靶向技术精确性高。它的发明使得科学家可以根据实验的要求来决定改造基因组的哪个基因或片断，并决定用何种方式来改变，譬如可以去灭活一个基因(称为“基因敲除”)，也可以加入一个功能基因(也称“基因敲入”)，还可以通过修饰某个基因的DNA来改造其编码蛋白的功能。所以，“基因靶向”技术不但提高了实验的准确性，还为人们提供了按照实验要求选择改造方式的可能性。
我国干细胞研究方面的专家表示，埃文斯的工作发展了小鼠胚胎干细胞技术，卡佩基则主要是把同源基因重组(即基因靶向)技术建立起来了。这两项工作同时得奖是有道理的，没有胚胎干细胞技术就没有同源基因重组技术。他俩的工作之所以同时得奖，是因为最初的基因靶向技术是利用小鼠胚胎干细胞系统建立起来的。同样利用小鼠胚胎干细胞系统，科学家还能将基因改造后的单个干细胞变成一个完整的基因改造小鼠。
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胚胎干细胞的意义不仅是为基因靶向技术提供了基础。在过去近二十年的时间内，科学界利用小鼠胚胎干细胞系统做了大量的体内和体外实验。在细胞和分子水平上揭示了发育、生长、衰老的许多规律。从这些实验结果中，科学界认识到可以从发育早期胚胎中分离出胚胎干细胞系，还认识到胚胎干细胞的两个特征，其一可在体外无限增殖，其二可保留发育全能性(即将保留很久的体外胚胎干细胞再植入体内，又能发育成小鼠成熟体内任何一种细胞类型)。这些认识成为后来发展人胚胎干细胞研究的奠基石。
目前全世界很多科学家在做人的胚胎干细胞研究，希望获得各种细胞和器官，并用它们来治疗许多目前无法治疗的疾病。目前，人胚胎干细胞尽管已分离出来，但绝大多数后续实验却无法在人体上进行。但是，关于在人体上的应用，很多决策是根据在小鼠身上的实验资料来规划的。因此，对小鼠胚胎干细胞的研究结果还直接影响了对人干细胞的研究。
另有专家认为，大科学家们对科学方向的把握能力、新颖的研究思路以及亲自动手的恒心和热情都非常值得借鉴。这次的诺贝尔医学奖从干细胞和基因改造结合的角度给奖，无疑会激发生物产业、医学发展的极大潜力。卡佩基的基因改造工作最初是利用小鼠胚胎干细胞系统建立的。现在已经发展到在体细胞上也能“打靶”，然后再利用体细胞克隆技术将基因改造后的体细胞变成完整的动物。现在不但在小鼠上可以做基因“打靶”，也可以在牛、羊、猪等多种动物上做。胚胎干细胞、“基因靶向”技术、体细胞克隆这三个体系互相支持，形成了一个完整的技术平台，为生物技术发展提供了新的思路和手段。例如，可用这种技术来做乳腺生物反应器，通过动物乳腺来分泌胰岛素、生长因子等。
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同样，这个技术在医学上也有很大潜力，有些患者患有先天某种疾病，通过干细胞基因改造技术可能部分纠正这类疾病。比如有人因为其肝脏糖代谢酶有缺陷而导致疾病，目前对这些病尚无治疗方法。把这些人的干细胞分离出来，经过基因改造再植入回去，就有可能治愈这种疾病。所有这些研究都已在进行中。
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“基因敲除鼠”的诞生过程
第一步：从小鼠囊胚中分离出胚胎干细胞(ES)，在培养基中扩增。这些细胞中需要改造的基因称为“靶基因”。
第二步：构建一个载体。取两段与靶基因同源的DNA片断(同源臂)，在两个同源臂之间插入neor(新霉素抵抗基因)，在同源臂以外插入HSVtk(疱疹病毒胸苷激酶)基因。由于同源臂与靶基因的DNA正好配对，所以能像“准星”一样，将载体准确地带到靶基因的位置。而neor和HSVtk可起到正负双重选择的作用，帮助有载体定位插入的细胞繁殖并去除有载体随机整合的细胞。
第三步：载体与靶基因同源重组，完成胚胎干细胞的基因改造。
第四步：基因改造后的胚胎干细胞增殖。, http://www.100md.com(刘远芬)