酒精性肝炎治疗篇(下)
本栏目上一期的文章(见10月15日本版)中提到：酒精性肝炎(alcoholic hepatitis，AH)是酒精性肝病的慢性活动性改变，与肝功能衰竭和肝硬化的发生密切相关。作者从戒酒和防治酒精依赖、营养支持治疗、非特异性抗炎治疗等方面进行了阐述，本期要介绍的是基本无效的治疗措施和有前景的治疗措施。
基本无效的治疗措施
1.胰岛素和胰高糖素 重型AH患者肝细胞再生能力下降，而肝细胞再生能力下降与其预后不良密切相关。动物实验研究显示，静滴胰岛素和胰高糖素可促进肝脏部分切除大鼠肝细胞的再生，并可提高暴发性肝炎大鼠的生存率。提示通过静滴胰岛素和胰高糖素促进肝细胞再生可能有助于人类AH的防治。起初有临床研究显示该法可降低AH患者的死亡率，然而随后的两项大型临床试验认为，胰岛素和胰高糖素不能降低患者的死亡率，并且治疗组低血糖的发生率显著增加。因此现已不推荐应用胰岛素/胰高血糖素治疗AH。此外，促蛋白合成类固醇也可提高肝细胞再生能力，然而三项有关睾丸酮和oxandrolone治疗AH的RCT(随机对照试验)同样显示，该类药物并不能提高AH患者的生存率。
, 百拇医药
2.丙基硫氧嘧啶 肝小叶中心缺氧与酒精性肝损伤的发病密切相关，而缺氧被认为与酒精诱导的肝小叶3区高代谢状态有关，动物实验显示治疗甲状腺功能亢进的药物——丙基硫氧嘧啶可以减轻酒精性肝病大鼠肝腺泡3区的缺氧状态。有两项评估丙基硫氧嘧啶对AH患者短期生存率影响的临床试验，结果除一项试验显示该药可改善临床和实验室指标外，二者均对患者生存率无影响。但有RCT显示丙基硫氧嘧啶可改善酒精性肝硬化患者的长期生存率。
3.抗氧化剂 尽管氧应激/脂质过氧化损伤在AH的发病机制中起着极其重要的作用，许多抗氧化剂在动物实验和体外实验中对酒精性肝损伤也有良好防治效果，但至今尚无抗氧化剂有效防治人类AH的临床报道，现有3篇抗氧化剂治疗AH的临床试验足以说明问题。在第一项临床试验中，56例AH患者随机分为维生素E、硒和锌治疗组及安慰剂组，结果显示：治疗组住院死亡率(6.5%)低于对照组(40%)，但该研究病例入选标准及临床资料不详。第二项为抗氧化剂鸡尾酒疗法(维生素A、C、E，硒、别嘌呤醇及N-乙酰半胱氨酸)与糖皮质激素的对照试验，因中期评估发现激素治疗组生存率显著高于抗氧化剂组而提前终止研究。最近一项AH的临床试验使用“N-乙酰半胱胺酸、维生素A-E、生物素、硒、锌、锰、铜、叶酸、辅酶Q”等系列抗氧化剂治疗6个月，并酌情决定是否联用糖皮质激素，结果发现入选时的血液白细胞总数和总胆红素水平与患者死亡率增加有关，而抗氧化剂无论是单独使用还是联合应用，对患者生存率均无改善作用。磷脂酰胆碱和S-腺苷甲硫氨酸等抗氧化剂的动物实验结果令人振奋，尽管后者对抗肝硬化的治疗作用已得到认可，但其对人类AH的治疗作用仍待RCT验证。
, 百拇医药
4.秋水仙碱 秋水仙碱作为抗炎和抗纤维化药物曾被用于治疗酒精性肝硬化，但多项RCT研究以及Meta分析显示：该药无论是对患者的肝组织学改变还是生存率改善均无有益作用。为此，目前秋水仙碱已不再用于酒精性肝病肝纤维化的治疗。
有前景的治疗措施
1.抗TNF-α抗体 除了糖皮质激素和己酮可可碱等非特异性抗炎治疗措施外，目前针对AH的炎症损伤正在进行几项新的治疗试验，其中以抗TNF-α抗体(infliximab，英利昔单抗)的治疗前景最好。infliximab是一种从人或者家鼠中分离出来的抗TNF-α单克隆抗体，与TNF-α结合后可阻断其生物学效应，动物实验表明其可有效防治大鼠酒精性和非酒精性脂肪性肝炎。初步临床试验显示，infliximab单独或与激素联用均可改善AH患者的血清生化指标，且安全性良好，但至今尚缺乏infliximab治疗AH的RCT，且其安全性仍需评估。该药治疗其他疾病的临床试验显示，infliximab有促进肝细胞增生及诱发感染等不良反应，而这些可能会限制其在酒精性肝病中的推广应用。
, 百拇医药
2.分子吸附循环系统 分子吸附循环系统(molecular adsorbents recycling system，MARS)通过血浆透析去除与白蛋白结合的各种毒素以及循环中的胆红素和胆盐，从而起到人工肝支持系统的作用，可单独或与药物联合用于重症AH的治疗。为数不多的病例研究显示，MARS可改善AH和肝硬化患者的临床症象，确切疗效有待进一步RCT证实。
3.特利加压素 既往大量研究显示，即使采取各种措施积极抢救，合并肝肾综合征的重症AH患者的近期生存率仍低于10%。近十余年的研究发现，静脉补充白蛋白和(或)静滴内脏血管收缩剂——特利加压素，可显著提高肝硬化合并肝肾综合症患者的生存率，为此该法对合并肝肾综合征的AH患者的治疗效果引人关注，但至今尚缺乏这方面的RCT报道。
总之，随着循证医学及其在酒精性肝病临床试验中的应用，AH的规范化治疗方案即将形成。但应注意现有RCT几乎都是针对那些DF≥32的重症AH患者，并且仅仅研究其对短期生存率的影响，因此AH的常规治疗方案仍待研究。希望今后能有更多的针对轻、中度AH患者的RCT研究，从而为制定AH治疗指南提供依据。, 百拇医药(范建高 丁晓东)
基本无效的治疗措施
1.胰岛素和胰高糖素 重型AH患者肝细胞再生能力下降，而肝细胞再生能力下降与其预后不良密切相关。动物实验研究显示，静滴胰岛素和胰高糖素可促进肝脏部分切除大鼠肝细胞的再生，并可提高暴发性肝炎大鼠的生存率。提示通过静滴胰岛素和胰高糖素促进肝细胞再生可能有助于人类AH的防治。起初有临床研究显示该法可降低AH患者的死亡率，然而随后的两项大型临床试验认为，胰岛素和胰高糖素不能降低患者的死亡率，并且治疗组低血糖的发生率显著增加。因此现已不推荐应用胰岛素/胰高血糖素治疗AH。此外，促蛋白合成类固醇也可提高肝细胞再生能力，然而三项有关睾丸酮和oxandrolone治疗AH的RCT(随机对照试验)同样显示，该类药物并不能提高AH患者的生存率。
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2.丙基硫氧嘧啶 肝小叶中心缺氧与酒精性肝损伤的发病密切相关，而缺氧被认为与酒精诱导的肝小叶3区高代谢状态有关，动物实验显示治疗甲状腺功能亢进的药物——丙基硫氧嘧啶可以减轻酒精性肝病大鼠肝腺泡3区的缺氧状态。有两项评估丙基硫氧嘧啶对AH患者短期生存率影响的临床试验，结果除一项试验显示该药可改善临床和实验室指标外，二者均对患者生存率无影响。但有RCT显示丙基硫氧嘧啶可改善酒精性肝硬化患者的长期生存率。
3.抗氧化剂 尽管氧应激/脂质过氧化损伤在AH的发病机制中起着极其重要的作用，许多抗氧化剂在动物实验和体外实验中对酒精性肝损伤也有良好防治效果，但至今尚无抗氧化剂有效防治人类AH的临床报道，现有3篇抗氧化剂治疗AH的临床试验足以说明问题。在第一项临床试验中，56例AH患者随机分为维生素E、硒和锌治疗组及安慰剂组，结果显示：治疗组住院死亡率(6.5%)低于对照组(40%)，但该研究病例入选标准及临床资料不详。第二项为抗氧化剂鸡尾酒疗法(维生素A、C、E，硒、别嘌呤醇及N-乙酰半胱氨酸)与糖皮质激素的对照试验，因中期评估发现激素治疗组生存率显著高于抗氧化剂组而提前终止研究。最近一项AH的临床试验使用“N-乙酰半胱胺酸、维生素A-E、生物素、硒、锌、锰、铜、叶酸、辅酶Q”等系列抗氧化剂治疗6个月，并酌情决定是否联用糖皮质激素，结果发现入选时的血液白细胞总数和总胆红素水平与患者死亡率增加有关，而抗氧化剂无论是单独使用还是联合应用，对患者生存率均无改善作用。磷脂酰胆碱和S-腺苷甲硫氨酸等抗氧化剂的动物实验结果令人振奋，尽管后者对抗肝硬化的治疗作用已得到认可，但其对人类AH的治疗作用仍待RCT验证。
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4.秋水仙碱 秋水仙碱作为抗炎和抗纤维化药物曾被用于治疗酒精性肝硬化，但多项RCT研究以及Meta分析显示：该药无论是对患者的肝组织学改变还是生存率改善均无有益作用。为此，目前秋水仙碱已不再用于酒精性肝病肝纤维化的治疗。
有前景的治疗措施
1.抗TNF-α抗体 除了糖皮质激素和己酮可可碱等非特异性抗炎治疗措施外，目前针对AH的炎症损伤正在进行几项新的治疗试验，其中以抗TNF-α抗体(infliximab，英利昔单抗)的治疗前景最好。infliximab是一种从人或者家鼠中分离出来的抗TNF-α单克隆抗体，与TNF-α结合后可阻断其生物学效应，动物实验表明其可有效防治大鼠酒精性和非酒精性脂肪性肝炎。初步临床试验显示，infliximab单独或与激素联用均可改善AH患者的血清生化指标，且安全性良好，但至今尚缺乏infliximab治疗AH的RCT，且其安全性仍需评估。该药治疗其他疾病的临床试验显示，infliximab有促进肝细胞增生及诱发感染等不良反应，而这些可能会限制其在酒精性肝病中的推广应用。
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2.分子吸附循环系统 分子吸附循环系统(molecular adsorbents recycling system，MARS)通过血浆透析去除与白蛋白结合的各种毒素以及循环中的胆红素和胆盐，从而起到人工肝支持系统的作用，可单独或与药物联合用于重症AH的治疗。为数不多的病例研究显示，MARS可改善AH和肝硬化患者的临床症象，确切疗效有待进一步RCT证实。
3.特利加压素 既往大量研究显示，即使采取各种措施积极抢救，合并肝肾综合征的重症AH患者的近期生存率仍低于10%。近十余年的研究发现，静脉补充白蛋白和(或)静滴内脏血管收缩剂——特利加压素，可显著提高肝硬化合并肝肾综合症患者的生存率，为此该法对合并肝肾综合征的AH患者的治疗效果引人关注，但至今尚缺乏这方面的RCT报道。
总之，随着循证医学及其在酒精性肝病临床试验中的应用，AH的规范化治疗方案即将形成。但应注意现有RCT几乎都是针对那些DF≥32的重症AH患者，并且仅仅研究其对短期生存率的影响，因此AH的常规治疗方案仍待研究。希望今后能有更多的针对轻、中度AH患者的RCT研究，从而为制定AH治疗指南提供依据。, 百拇医药(范建高 丁晓东)