脑肿瘤治疗新进展
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本届年会首次举办了“脑肿瘤治疗专题论坛”,会上5名专家分别就脑肿瘤化疗、外科治疗、放射治疗、脑转移瘤及中枢神经系统淋巴瘤的治疗新进展作了系统全面的介绍。
新技术应用提高了脑肿瘤切除率
复旦大学附属华山医院周良辅教授对“脑胶质瘤的外科治疗进展”作了专题报告。周教授指出,近半个世纪以来,脑胶质瘤的诊断和治疗发展很快,但外科手术、放疗和化疗仍是其主要治疗手段,其中外科手术在脑胶质瘤治疗中占重要地位。根治切除可延长患者的生存期,非根治性切除可提供准确的病理诊断,缓解颅压升高的症状和占位效应,提高患者术后对化疗和放疗的耐受性。新技术的应用提高了肿瘤手术切除率,如神经导航系统、术中磁共振成像(MRI)、功能性磁共振成像(fMRI)、弥散张量磁共振成像(DTI)、皮质和皮质下电刺激以及磁共振波谱成像(MRSI)等影像学方法可指引手术切除的范围,尽可能达到根治或大部切除的目的。手术与放、化疗结合,已成为脑胶质瘤的规范化治疗方案。
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浙江大学附属邵逸夫医院潘宏铭教授介绍,脑转移手术切除的适应证是单发转移灶,全身的原发肿瘤已经控制,全身状况较好,原发肿瘤与出现脑转移的间隔时间较长,年龄相对较小。虽不符合上述情况,但脑转移灶威胁生命或压迫周围脑组织引起症状时也可手术切除。
干细胞研究揭开放疗新篇章
北京大学第一医院申文江教授就“脑肿瘤放疗进展”作了专题报告。
脑肿瘤放疗的基础研究进展主要体现在干细胞研究方面。研究发现,放疗与中枢神经系统的神经干细胞关系密切。成人的神经干细胞在中枢神经系统中有固有的生发中心,位置在侧脑室的室下区(SVZ)和海马齿状回的亚粒状区(SGZ)。中枢神经系统的神经干细胞有三个主要作用:自身更新、脑实质的适应性和修复损伤。
神经干细胞对放射线极为敏感。放射线对神经干细胞的直接作用是减少神经发生,间接作用呈剂量依赖性,通过炎性机制影响神经细胞的发生。神经干细胞产生的子细胞可移行到脑实质的各部位,在皮层形成新的神经元。放射线可诱发神经干细胞的损伤。在鼠模型中,放疗后神经的认知功能进行性降低,海马凋亡增加,甚至剂量<2 Gy时也可发生。全脑一次照射10 Gy,海马神经消融。这些说明放射剂量与炎症范围和程度相关。未成熟的幼鼠单侧大脑放疗,神经生成中心的神经干细胞有较大数目发生凋亡,比成熟动物更容易脱髓鞘。放疗可引起生发中心急性消融,促使残存的神经干细胞分化及神经干细胞的正常增殖。放射线对神经生发中心作用十分明显,甚至少剂量放射,就可通过炎性作用间接影响神经发育能力。这种影响在幼年脑特别明显。
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癌细胞源于干细胞样细胞,人脑的肿瘤干细胞(CSC)源于神经干细胞。神经干细胞经过持久的遗传突变,在适当的生长因子刺激下,成为CSC。CSC与神经干细胞有相同的活性,但另具未分化的神经前体。脑肿瘤的CSC保持着神经干细胞的分子特征,例如脑肿瘤的CSC表达CD133,这也是正常成人神经干细胞的标志物。因此推断CSC起源于神经干细胞的突变转化,或早期祖细胞分化,获得了自身更新能力。CSC的恶性表现是增殖能力强,分化能力差。人胶质瘤的α/β值范围是2.74~30.96 Gy,且细胞动力学的倍增时间相差较大。CSC的DNA对放射线有选择性,因此比未发生转化时更具有放射抗拒性。
在临床方面,脑胶质瘤的综合治疗方案仍为手术加术后放疗,加或不加化疗,但高分级和低分级脑胶质瘤的处理原则和方法大不相同。
高分级胶质瘤患者术后放疗有助于延长生存期。早期采用全脑放疗,现在多采用三维适形放疗(3D-RT)或调强放疗(IMRT),以最大的可能复发区域为靶区,尽可能提高靶区的治疗剂量,保护周围正常组织不受照射,减少放射损伤和神经后遗症。改变分割方式和补量照射的试验并未改进疗效。目前术后放疗标准剂量仍为55~60 Gy,每次1.8~2 Gy。联合放化疗可显著提高高分级胶质瘤的治疗效果。一项Ⅲ期临床试验显示,多形性胶质母细胞(GBM)患者在术后标准放疗的同时加用替莫唑胺(TMZ),中位生存期从12个月增加到15个月,2年生存率从8%提高到26%。目前高分级胶质瘤的标准治疗方案为手术联合术后放疗加TMZ,即使TMZ一线治疗失败后,仍可提高TMZ的密度,再次使用。
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低分级胶质瘤中的毛细胞型星形细胞瘤为非浸润性胶质瘤,罕有恶性变,局限发展,手术可完全切除,术后不予放疗。
弥漫型星形细胞瘤较富浸润性,逐渐发展(约5~10年)到高分级胶质瘤,因此术后应立即放疗。立即放疗与延迟放疗的5年无复发生存率分别为44%和37%(P=0.02),但两组的OS相似(63%和66%)。剂量与高分级胶质瘤相同,至少在53 Gy以上。术后放疗的毒性可使长期生存者出现认知障碍。不全切除后,如癫痫已经控制,则无须放疗。
少突胶质细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤对化疗敏感。影响长期生存的因素是肿瘤是否完全切除。术后立即或延迟放疗,以及高、低剂量放疗的生存率相似。推荐放疗剂量为45~50.4 Gy。这类肿瘤术后用6个周期TMZ,如达到CR,则不必放疗,如未达到CR,则必须放疗。
新药问世改善了化疗效果
美国M.D. Anderson肿瘤中心的Alfred Yung教授报告了“脑胶质瘤的化疗进展”。化疗对脑肿瘤的局限性在于血脑屏障、乏氧和颅内压等使药物难以渗透到肿瘤中,而增加药物剂量又增加全身毒性,同时脑肿瘤对药物具有内在抗拒性等。既往关于多形性胶质母细胞瘤(GBM)的荟萃分析显示,放疗联合化疗与单纯放疗相比,1年生存率分别为46%和40%。这就提出一个新的课题:治疗脑肿瘤需要有效的新药。
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目前治疗脑肿瘤的药物主要包括:①亚硝脲类药物,如卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU);②其他烷化剂,如甲基苄肼、替莫唑胺(TMZ);③挽救性药物,如铂类、伊立替康。TMZ是目前治疗脑胶质瘤最有效的药物,属于第二代烷化剂,口服给药,迅速完全吸收,约1.1~2.5小时达最大药物浓度,生物利用度高,能通过血脑屏障,脑脊液中血药浓度可稳定地达到血浆中浓度的40%。
Yung等用TMZ治疗了97例放疗±亚硝基脲类化疗失败、KPS评分≥70分的间变性星形细胞瘤(AA)患者,6个月时46%的患者无进展生存(PFS),6%完全缓解(CR),28%部分缓解(PR),32%病灶稳定(SD),总有效率为66%。患者的中位生存期为13.6个月。该研究证实,TMZ治疗首次复发的AA,有反应的患者可获得较持久的PFS,生存期较长,而且生存质量提高。
Yung等将225例放疗±亚硝脲类化疗失败的GBM患者随机分为两组,分别予TMZ和甲基苄肼治疗。两组患者在6个月时的PFS率分别为21%和8%(P=0.008),总生存率(OS)分别为60%和44%(P=0.0019),中位PFS期分别为12.4周和8.32周(P=0.00063),中位生存期分别为7.34个月和 5.66个月(P=0.330),总缓解率(ITT,即CR+PR)分别为45.7%和32.7% (P=0.049)。
目前,TMZ已被欧美批准用于治疗复发的恶性胶质瘤(GBM和AA),其在少突胶质细胞瘤中的活性也已得到证实。对于复发性恶性胶质瘤患者,TMZ与顺铂、BCNU、伊立替康及放疗联用具有协同作用。
肿瘤患者中约20%~40%可发生脑转移。传统治疗方法的中位生存期仅为4~6月,TMZ、莫特沙芬钆(MGd)和efaproxiral等新药为治疗脑转移带来希望。Dardoufas等Ⅱ期临床试验显示,TMZ+同步放疗+辅助化疗治疗脑转移20例,TMZ治疗3周和6周后评估治疗反应,总缓解率为55%,临床获益率为80%~85%。随访8个月,14例患者仍存活。, http://www.100md.com