卡培他滨(希罗达)辅助治疗Ⅲ期结肠癌 X-ACT研究7年随访资料再次证实希罗达优于5-FU
X-ACT研究是比较卡培他滨(希罗达,Xeloda)与Mayo方案在Ⅲ期可切除结肠癌辅助治疗中的作用的Ⅲ期临床随机试验,2005年研究组已经发表了该试验随访3.8年的结果。在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会和欧洲外科肿瘤学年会(ECCO)中,研究组发布了X-ACT研究随访7年的数据,结果提示,在Ⅲ期可切除结肠癌患者的辅助治疗中,希罗达优于5-氟尿嘧啶(5-FU)。现摘编X-ACT研究内容如下,与同行分享。
背 景
全世界范围每年大约有100万患者被诊断为结直肠癌,约50万患者死于该病。每年约23万结肠癌患者需要进行辅助治疗。以氟尿嘧啶药物为基础的辅助化疗方案可以减少肿瘤复发并延长患者生存时间。目前全球公认的标准辅助化疗为Mayo方案,其主要不良反应是口腔黏膜炎和白细胞降低,而Roswell Park方案不良反应主要是腹泻。大量研究已经证实,在结肠癌辅助治疗中,持续静脉滴注FU(de-Gramont方案)并不比推注有更好的疗效。因此,从90年代起,6~8个月的推注5-FU/甲酰四氢叶酸(5-FU/LV)成为全世界范围内辅助治疗结肠癌的标准方案。
, http://www.100md.com
希罗达是新一代肿瘤内激活的口服氟嘧啶类药物,能通过三步酶催化反应,在肿瘤组织中浓集,转化为具有细胞毒杀伤作用的5-FU,因此抗肿瘤活性更高,副作用更少。
希罗达作为5-FU/LV的替代方案,已经用于转移性结直肠癌的一线治疗,与传统Mayo方案相比,它具有更高的缓解率(26%对7%);相同的无进展生存(PFS)和总生存(OS);不良反应更低,并且显著降低医疗资源的使用。
研究设计
研究的主要目的是验证在结肠癌辅助治疗中,希罗达组治疗的无疾病生存(DFS)至少与推注5-FU/LV相当。第二终点包括无复发生存(RFS)、OS和安全性及随访3年的DFS结果。同时,该研究也分阶段对患者生活质量进行调查研究。
研究方法
Ⅲ期结肠癌患者随机分配到口服希罗达组(1004例)和静注5-FU/LV组(983例,Mayo方案)。希罗达组:采用希罗达1250 mg/m2,一天两次口服,第1~14天,21天为1个周期,共治疗8个周期(24周)。5-FU/LV组:静脉推注LV 20 mg/m2,后静脉推注5-FU 425 mg/m2,第1~5天,28天为1个周期,共治疗6个周期(24周)。
, 百拇医药
入组标准:年龄18~75岁的患者,组织学确诊为Ⅲ期结肠癌,手术治疗后8周内,且患者完全康复,美国东部肿瘤协作组状态评分(ECOG PS)≤1,预期生存时间≥5年。
排除标准:仅腹水中存在肿瘤细胞或显微镜下发现肿瘤残留,没有明确可测量转移灶的患者排除入组。既往做过细胞毒化疗、有异体器官移植史、存在严重心脏病、严重肾脏损害或中枢神经系统失调、妊娠或哺乳期患者也不能入组。
结果评价:患者在研究前2年内每6个月随访复查一次,然后每年一次。每次复查项目包括腹盆腔CT或MRI ,胸片或胸部CT或MRI。结果评价包括有效性和安全性评价,并根据相应的统计学方式进行统计分析。
有效性评价:DFS、RFS、OS。
安全性评价:严重不良反应(3或4级)的发生率及药物剂量强度的调整。
, http://www.100md.com
治疗
1998年11月至2001年11月,全世界164个中心1987例患者登记入组。其中1004例患者被分入希罗达组,983例进入5-FU/LV治疗组。两组患者临床特征相似,希罗达治疗组中血清癌胚抗原(CEA)增高及4个或更多淋巴结转移 (N2)的患者比例略高。两组患者中位随访时间6.8年,其中33例失访(5-FU/LV组18例,希罗达组15例)。
希罗达组83%的患者和5-FU/LV组87%的患者按计划完成全部治疗。希罗达组平均剂量强度为计划的93%,5-FU/LV组为计划的92%。希罗达组57%的患者和5-FU/LV组52%的患者需要调整治疗计划(如治疗推迟,剂量减少,治疗中断)。然而,76%希罗达组患者完成全部8个周期(至少4个周期无剂量降低)的治疗,5-FU/LV组患者只有68%的完成6个周期(至少3个周期无剂量降低)治疗。
研究结果
, 百拇医药
DFS:希罗达单药治疗组与静脉注射5-FU/LV组DFS至少相当。风险比(HR)为0.88(95%CI:0.77~1.01,P<0.001。非劣性研究可信区间的上限显著低于预先设计值,1.2~1.25)。优势分析显示希罗达组具有较高DFS的趋势(P=0.0682),希罗达组五年DFS率为60.8%,仍然优于5-FU/LV组的56.7%(图1)。
RFS: 除外有复发证据或死于非结肠癌因素的患者(希罗达组21例,5-FU/LV组18例), RFS等同于DFS。随访3.8年的结果显示,希罗达组的RFS长于5-FU/LV组(P=0.04; HR为0.86;95%CI:0.74~0.99)。图2 显示累积的复发率(统计中包含无复发但死于研究性治疗相关或死于结肠癌相关疾病的患者)。希罗达组3年RFS为65.5%,5-FU/LV组为61.9% ,P值为0.0407。
OS: 两组OS无显著差别(P=0.06),HR为0.86 (95%CI: 0.74~1.01)。希罗达组5年OS为71.4%,5-FU/LV组为68.4%。
, http://www.100md.com
多变量分析:多变量分析包括多项可能与预后相关的因素,如治疗状况、年龄、性别、淋巴结状态、手术到随机入组的时间、CEA水平等等。分析显示:希罗达治疗对DFS有显著影响(与5-FU/LV比较HR为0.826,95%CI: 0.709~0.962, P=0.01);对OS也有显著影响(HR为0.788,95%CI: 0.643~0.964,P=0.02)。其他能影响DFS的因素包括性别、淋巴结转移数及CEA水平。
亚组分析:DFS(随访3.8年)的亚组分析显示,根据多变量分析得到的预后因素分组分析,希罗达比5-FU/LV均有生存优势的趋势(图3)。
安全性分析:两组的不良反应主要均为腹泻、恶心/呕吐、疲乏、白细胞减少等,与5-FU/LV组相比,希罗达组3或4级不良反应的发生显著降低(P<0.001),并且发生时间也显著延后。但希罗达组3~4级的手足综合征及高胆红素血症发生率明显较5-FU/LV组为高。
, http://www.100md.com
另外,生活质量调查显示,在治疗的25周,两组整体健康状况平均评分有小幅上扬,表明患者生活质量得到改善。
讨 论
该Ⅲ期临床随机化试验显示,作为Ⅲ期结肠癌患者的辅助治疗,口服希罗达的DFS至少相当于静脉推注5-FU/LV。虽然DFS和OS非校正分析显示两组疗效无显著差异,但多变量分析提示希罗达有提高疗效的趋势。X-ACT研究中最强的预后影响因素(如CEA水平升高和淋巴结转移状态)在两组中的轻度不平衡可能更有利于5-FU/LV组,在非校正分析中掩盖并降低了希罗达的疗效。多变量分析也证实了女性、淋巴结转移数和CEA水平在三个有效性终点预后的重要性。
X-ACT研究中Mayo方案治疗组的结果与之前的其他试验结果一致。如果从INT-0089试验更复杂的人群中把Ⅲ期结肠癌患者挑选出来分析,他们的3年DFS(63%)与此试验相似(INT-0089试验是与X-ACT研究具有相似病例并采用Mayo方案的试验)。
, http://www.100md.com
与5-FU/LV相比,希罗达的3或4级不良反应延迟发生和显著低的发生率,支持先前在有转移患者中报告的希罗达良好的安全性。
总之,希罗达在辅助治疗和有转移患者中使用,白细胞降低和口腔炎发生率显著降低,恶心、呕吐,秃头和腹泻发生比率更低。然而,3级手足综合征发生率在希罗达组显著升高。
X-ACT研究显示,希罗达治疗70岁以下和70岁及以上患者至少与Mayo方案疗效相当,但在这些亚组中希罗达安全性都超过5-FU/LV。该结果支持希罗达在结肠癌辅助治疗中可替代5-FU/LV。希罗达或奥沙利铂为基础的化疗应该应用到所有需要辅助治疗的结肠癌患者。
结 论
在结肠癌辅助治疗中,口服希罗达是静注5-FU/LV的一种有效的可靠替代方案。, http://www.100md.com
背 景
全世界范围每年大约有100万患者被诊断为结直肠癌,约50万患者死于该病。每年约23万结肠癌患者需要进行辅助治疗。以氟尿嘧啶药物为基础的辅助化疗方案可以减少肿瘤复发并延长患者生存时间。目前全球公认的标准辅助化疗为Mayo方案,其主要不良反应是口腔黏膜炎和白细胞降低,而Roswell Park方案不良反应主要是腹泻。大量研究已经证实,在结肠癌辅助治疗中,持续静脉滴注FU(de-Gramont方案)并不比推注有更好的疗效。因此,从90年代起,6~8个月的推注5-FU/甲酰四氢叶酸(5-FU/LV)成为全世界范围内辅助治疗结肠癌的标准方案。
, http://www.100md.com
希罗达是新一代肿瘤内激活的口服氟嘧啶类药物,能通过三步酶催化反应,在肿瘤组织中浓集,转化为具有细胞毒杀伤作用的5-FU,因此抗肿瘤活性更高,副作用更少。
希罗达作为5-FU/LV的替代方案,已经用于转移性结直肠癌的一线治疗,与传统Mayo方案相比,它具有更高的缓解率(26%对7%);相同的无进展生存(PFS)和总生存(OS);不良反应更低,并且显著降低医疗资源的使用。
研究设计
研究的主要目的是验证在结肠癌辅助治疗中,希罗达组治疗的无疾病生存(DFS)至少与推注5-FU/LV相当。第二终点包括无复发生存(RFS)、OS和安全性及随访3年的DFS结果。同时,该研究也分阶段对患者生活质量进行调查研究。
研究方法
Ⅲ期结肠癌患者随机分配到口服希罗达组(1004例)和静注5-FU/LV组(983例,Mayo方案)。希罗达组:采用希罗达1250 mg/m2,一天两次口服,第1~14天,21天为1个周期,共治疗8个周期(24周)。5-FU/LV组:静脉推注LV 20 mg/m2,后静脉推注5-FU 425 mg/m2,第1~5天,28天为1个周期,共治疗6个周期(24周)。
, 百拇医药
入组标准:年龄18~75岁的患者,组织学确诊为Ⅲ期结肠癌,手术治疗后8周内,且患者完全康复,美国东部肿瘤协作组状态评分(ECOG PS)≤1,预期生存时间≥5年。
排除标准:仅腹水中存在肿瘤细胞或显微镜下发现肿瘤残留,没有明确可测量转移灶的患者排除入组。既往做过细胞毒化疗、有异体器官移植史、存在严重心脏病、严重肾脏损害或中枢神经系统失调、妊娠或哺乳期患者也不能入组。
结果评价:患者在研究前2年内每6个月随访复查一次,然后每年一次。每次复查项目包括腹盆腔CT或MRI ,胸片或胸部CT或MRI。结果评价包括有效性和安全性评价,并根据相应的统计学方式进行统计分析。
有效性评价:DFS、RFS、OS。
安全性评价:严重不良反应(3或4级)的发生率及药物剂量强度的调整。
, http://www.100md.com
治疗
1998年11月至2001年11月,全世界164个中心1987例患者登记入组。其中1004例患者被分入希罗达组,983例进入5-FU/LV治疗组。两组患者临床特征相似,希罗达治疗组中血清癌胚抗原(CEA)增高及4个或更多淋巴结转移 (N2)的患者比例略高。两组患者中位随访时间6.8年,其中33例失访(5-FU/LV组18例,希罗达组15例)。
希罗达组83%的患者和5-FU/LV组87%的患者按计划完成全部治疗。希罗达组平均剂量强度为计划的93%,5-FU/LV组为计划的92%。希罗达组57%的患者和5-FU/LV组52%的患者需要调整治疗计划(如治疗推迟,剂量减少,治疗中断)。然而,76%希罗达组患者完成全部8个周期(至少4个周期无剂量降低)的治疗,5-FU/LV组患者只有68%的完成6个周期(至少3个周期无剂量降低)治疗。
研究结果
, 百拇医药
DFS:希罗达单药治疗组与静脉注射5-FU/LV组DFS至少相当。风险比(HR)为0.88(95%CI:0.77~1.01,P<0.001。非劣性研究可信区间的上限显著低于预先设计值,1.2~1.25)。优势分析显示希罗达组具有较高DFS的趋势(P=0.0682),希罗达组五年DFS率为60.8%,仍然优于5-FU/LV组的56.7%(图1)。
RFS: 除外有复发证据或死于非结肠癌因素的患者(希罗达组21例,5-FU/LV组18例), RFS等同于DFS。随访3.8年的结果显示,希罗达组的RFS长于5-FU/LV组(P=0.04; HR为0.86;95%CI:0.74~0.99)。图2 显示累积的复发率(统计中包含无复发但死于研究性治疗相关或死于结肠癌相关疾病的患者)。希罗达组3年RFS为65.5%,5-FU/LV组为61.9% ,P值为0.0407。
OS: 两组OS无显著差别(P=0.06),HR为0.86 (95%CI: 0.74~1.01)。希罗达组5年OS为71.4%,5-FU/LV组为68.4%。
, http://www.100md.com
多变量分析:多变量分析包括多项可能与预后相关的因素,如治疗状况、年龄、性别、淋巴结状态、手术到随机入组的时间、CEA水平等等。分析显示:希罗达治疗对DFS有显著影响(与5-FU/LV比较HR为0.826,95%CI: 0.709~0.962, P=0.01);对OS也有显著影响(HR为0.788,95%CI: 0.643~0.964,P=0.02)。其他能影响DFS的因素包括性别、淋巴结转移数及CEA水平。
亚组分析:DFS(随访3.8年)的亚组分析显示,根据多变量分析得到的预后因素分组分析,希罗达比5-FU/LV均有生存优势的趋势(图3)。
安全性分析:两组的不良反应主要均为腹泻、恶心/呕吐、疲乏、白细胞减少等,与5-FU/LV组相比,希罗达组3或4级不良反应的发生显著降低(P<0.001),并且发生时间也显著延后。但希罗达组3~4级的手足综合征及高胆红素血症发生率明显较5-FU/LV组为高。
, http://www.100md.com
另外,生活质量调查显示,在治疗的25周,两组整体健康状况平均评分有小幅上扬,表明患者生活质量得到改善。
讨 论
该Ⅲ期临床随机化试验显示,作为Ⅲ期结肠癌患者的辅助治疗,口服希罗达的DFS至少相当于静脉推注5-FU/LV。虽然DFS和OS非校正分析显示两组疗效无显著差异,但多变量分析提示希罗达有提高疗效的趋势。X-ACT研究中最强的预后影响因素(如CEA水平升高和淋巴结转移状态)在两组中的轻度不平衡可能更有利于5-FU/LV组,在非校正分析中掩盖并降低了希罗达的疗效。多变量分析也证实了女性、淋巴结转移数和CEA水平在三个有效性终点预后的重要性。
X-ACT研究中Mayo方案治疗组的结果与之前的其他试验结果一致。如果从INT-0089试验更复杂的人群中把Ⅲ期结肠癌患者挑选出来分析,他们的3年DFS(63%)与此试验相似(INT-0089试验是与X-ACT研究具有相似病例并采用Mayo方案的试验)。
, http://www.100md.com
与5-FU/LV相比,希罗达的3或4级不良反应延迟发生和显著低的发生率,支持先前在有转移患者中报告的希罗达良好的安全性。
总之,希罗达在辅助治疗和有转移患者中使用,白细胞降低和口腔炎发生率显著降低,恶心、呕吐,秃头和腹泻发生比率更低。然而,3级手足综合征发生率在希罗达组显著升高。
X-ACT研究显示,希罗达治疗70岁以下和70岁及以上患者至少与Mayo方案疗效相当,但在这些亚组中希罗达安全性都超过5-FU/LV。该结果支持希罗达在结肠癌辅助治疗中可替代5-FU/LV。希罗达或奥沙利铂为基础的化疗应该应用到所有需要辅助治疗的结肠癌患者。
结 论
在结肠癌辅助治疗中,口服希罗达是静注5-FU/LV的一种有效的可靠替代方案。, http://www.100md.com