高危患者胆固醇控制的困境与希望
在刚刚结束的2007长城国际心脏病学会议上,由默沙东/先灵葆雅制药有限公司举办的卫星会上,来自全国各地的心血管病医师们聆听了一场关注冠心病高危患者血脂达标的报告会。本场卫星会由中国医学科学院北京阜外心血管病医院高润霖院士担任主席,中南大学湘雅二医院赵水平教授和复旦大学附属华山医院李勇教授分别进行了报告。专家们从国内外血脂控制的历史、现状和存在的问题展开了讨论,认为现有情况下,高危患者联合治疗是大势所趋,而他汀与肠道胆固醇吸收抑制剂的联合是从作用机制上能够协同作用的较好选择。
他汀降脂治疗历程——辉煌之余面临尴尬
他汀降脂治疗使患者获益的证据自4S、WOSCOPS、CARE等研究之后不断增多,在高危患者群体如老年人、高血压、糖尿病、急性冠脉综合征患者中的研究也依然能够获益。2005年TNT和IDEAL研究又显示,在已接受其他治疗的稳定性冠心病患者中强化治疗可以进一步使患者获益。他汀类药物治疗已经成为目前临床上最重要的降脂策略。
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长期以来的研究也表明,胆固醇是冠心病发病中唯一确证的危险因素,在冠心病一级预防和二级预防中,降低胆固醇即可降低患者死亡率和心血管事件发生率。Law MR等对58项临床试验的分析表明,6年的降脂治疗可使心脏事件减少52%。基于非劣性设计的PROVE IT研究经2年随访最终证明,使LDL-C降至62 mg/dl的强化治疗较达到目标值100 mg/dl的常规治疗能更显著降低冠心病事件。
因此赵水平教授表示,降低LDL-C是他汀获益的基础,在70 mg/dl的范围内,LDL-C水平越低越好,强化降脂能带来更大益处。PROVE IT事后分析结果也证明了强化降脂的有效性和安全性,LDL-C降至40 mg/dl并没有引起不良事件的增加。
然而,在临床实践中的降脂治疗现状却并不乐观。大型观察性研究如EUROASPIRE II表明,仅有61%的患者在就诊时接受了降脂治疗,而接受治疗的患者仅有51%达标。2001年发表的比较5种他汀类药物疗效的ACCESS研究结果表明,尽管阿托伐他汀剂量加至了最大,也仅有大约70%患者达标,其他几种他汀类药物达标率更低,降脂治疗还有很大的改善空间。另有研究表明,随着时间的推移,他汀降低的LDL-C水平会有所上升,出现对他汀治疗的逃逸现象。
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目标有余而药力不足——高危患者达标率不佳
基于不断增多的临床试验以及流行病学证据,血脂指南的目标越来越严格,趋向于采用更低的 LDL-C 目标、更广泛的目标群体及更大的治疗强度以达到挽救生命和减少心血管事件的目的。美国胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南(ATP Ⅲ)强调对极高危患者进行强化治疗,推荐LDL-C<70 mg/dl为可选择的治疗目标。与之相似,中国成人血脂治疗指南推荐,高危患者LDL-C目标值<100 mg/dl,极高危患者<80 mg/dl。
但令人忧虑的是,在临床实践中高危患者的血脂控制并不理想。2003年Foley KA等进行的研究共纳入了约3000例高危患者,有 52% 的患者在接受了降脂药物起始剂量治疗之后并未能达到治疗目标,而这些未达标的患者甚至有一半并未继续加量治疗,而另一半未达标的患者即使加大了治疗剂量也有将近七成仍无法达标。
美国对4888例接受降脂治疗至少3个月的高脂血症患者进行调查发现,在伴有≥2个危险因素的患者当中,有63%的患者未达到美国国家胆固醇教育计划(NCEP)Ⅱ目标值;已经患冠心病的患者,有82%未达到治疗目标。
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从指南到实践——中国面临更严峻挑战
中国患者的情况更加不尽如人意,2000年对中国高胆固醇患者的调查显示,采用他汀治疗的患者总达标率仅为30.1%,有危险因素者为37.1%,高胆固醇伴动脉粥样硬化患者达标率最低,仅为18.0%。2006年的调查表明,根据ATPⅢ不同危险分层,LDL-C达标率有所提高,所有患者为36%,高危患者达标率为39%,极高危患者仅为23%。高危、极高危患者的低达标率与目前倡导的高危患者需强化治疗、积极达标的理念相反。
赵水平教授总结未达标的原因主要为,降脂治疗达标的观念不够深入人心,医生只进行一片药(one piece therapy)的治疗,而没有根据基线水平考虑胆固醇所需降低的幅度,且没有及时复查并评估达标状况。另外,对于高危患者,起始剂量的他汀很难达标,尽管不提倡一开始就用大剂量,但需要根据患者情况调整剂量。虽然总的说来他汀治疗是安全的,但人们仍然担心加量会带来不良事件的增加。
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困境与出路——加量有益,联合更佳
赵水平教授表示,提高LDL-C达标率的策略包括增加单一降脂药物如他汀的剂量、联合用药以及开发新的更强效的降脂药物。
目前有很多新降脂药物正在开发中,但2007年公布的新药研究结果都为阴性。而对于他汀大剂量强化治疗,起始剂量使LDL-C降低20%~30%之后,每次剂量加倍仅能再额外降低6%,增量进一步降脂的幅度非常有限,他汀的疗效主要还是来自初始剂量。并且根据李勇教授的报告,他汀剂量加倍的安全性风险将显著增加,相当多患者的肝酶水平超过了正常上限的3倍以上,例如阿托伐他汀的剂量由40 mg增加至80 mg,转氨酶水平升高的患者比例将由0.6%上升至2.3%。
PROVE IT研究中基于阿托伐他汀的代谢特点,出于安全性的考虑,已事先剔除相关的细胞色素P450 3A4 强抑制剂。然而,他汀强化降脂治疗组患者仍有肝损害,肝酶ALT异常增高发生率显著高于普伐他汀治疗组。IDEAL研究也显示大剂量他汀较常规剂量他汀显著增加不良反应。所以,在采用他汀强化降脂时,4~6周的监控和复查很重要。
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因此,选择现有药物进行联合用药成为更佳的选择,专家表示这是能够达到真正降低LDL-C的策略。而在他汀+贝特类、他汀+烟酸、他汀+普罗布考、他汀+ε3脂肪酸、他汀+胆固醇吸收抑制剂几种用药方案中,目前更为有效安全的联用方案是他汀+胆固醇吸收抑制剂。
关注血浆胆固醇来源——联合用药新趋势
李勇教授从胆固醇合成和吸收的模式阐述了他汀联合胆固醇吸收抑制剂的优势。肝脏每天合成约800 mg的胆固醇,其中一部分进入血液供人体生理需求,另外少部分和来自肠肝循环的胆固醇一起随胆汁排泄到肠道,这些胆固醇占肠道胆固醇总量的2/3,另1/3肠道胆固醇来自于饮食。
进入肠道的胆固醇在肠腔内被胆汁酸乳化形成混合脂质微团(胆固醇微团)。微团将脂质由肠腔运送至黏膜表面,通过小肠绒毛上的胆固醇转运蛋白NPC1L1吸收入肠黏膜上皮细胞,在此游离胆固醇被乙酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)酯化,并装配形成乳糜微粒 (CM-C)分泌入淋巴,继而进入血液。
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1987年Kesaniemi YA等研究显示,血浆LDL-C水平与胆固醇吸收呈正相关,肠道胆固醇吸收率越高,血浆胆固醇水平也随之相应升高。那么这种现象是否能够在以心血管事件为终点的临床研究中得到验证呢?4S研究对868例芬兰亚组患者治疗1年后进行了分析,将他汀治疗组和安慰剂组胆固醇吸收水平由低到高四等分,观察各组心血管事件发生率的差别,结果表明,安慰剂组心血管事件发生率各组之间没有显著差别,但胆固醇吸收率较低的辛伐他汀治疗组患者心血管事件发生明显低于吸收率较高的治疗组。也就是说,随着患者胆固醇吸收率增加,其心血管事件发生率也随之增高,直至他汀的心血管保护作用完全消失。
2003年还有一项非常重要的研究,采用辛伐他汀和阿托伐他汀治疗2个月,在总胆固醇被抑制的同时,外源性胆固醇的吸收却显著增加,且增加水平与他汀的药效强度有关,对胆固醇合成的抑制作用越强,胆固醇吸收量的增加越多。这可能也导致了长期使用他汀治疗,血浆LDL-C反弹的逃逸现象。
李勇教授表示,基于胆固醇的代谢特点,首先仅仅限制饮食不能获得很好的降胆固醇效果。其次,作用于减少肠道胆汁酸吸收进而影响肠道胆固醇吸收的胆汁酸螯合剂和植物固醇用量大,效果有限,而且存在患者耐受性差、不良反应多等问题。单纯使用他汀能够从胆固醇合成途径降低血浆胆固醇水平,但剂量加倍其作用仅能够再额外增加6%,同时还存在极大的安全性隐患。而他汀联合胆固醇吸收抑制剂通过特异性抑制NPC1L1对肠道胆固醇的转运,从而双重抑制胆固醇的合成和吸收,较他汀单药治疗能够更有效降低LDL-C,并帮助更多患者治疗达标,目前已成为降脂治疗的必然趋势。
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期待未来——他汀+胆固醇吸收抑制剂福及患者
高润霖院士在总结中指出,胆固醇目标值应根据患者的危险程度而不同,确诊的冠心病或冠心病等危症至少都是高危患者,冠心病合并糖尿病和急性冠脉综合征者则为极高危患者。我国指南规定冠心病高危患者LDL-C的治疗目标值应<100 mg/dl,极高危患者目标值应<80 mg/dl,ATP Ⅲ对极高危患者的建议是<70 mg/dl。但目前达到这一标准尚有困难,因为他汀降低胆固醇是有一定限度的,再增加他汀剂量也不可能使所有人都达标。
因此在他汀基础上联合胆固醇吸收抑制剂就显得非常必要。特别是高危和极高危患者。在他汀联合用药的策略里,联合烟酸可升高HDL-C,与贝特类合用目前可用于甘油三酯升高的患者,但是对于需控制LDL-C的患者,还需联合胆固醇吸收抑制剂。他汀联合胆固醇吸收抑制剂可使LDL-C在他汀单药治疗的基础上,再额外降低18%以上,且优于他汀类剂量加倍几次的效果,因此临床医生期待胆固醇吸收抑制剂的上市,它必将给高胆固醇血症患者带来福音。, 百拇医药
他汀降脂治疗历程——辉煌之余面临尴尬
他汀降脂治疗使患者获益的证据自4S、WOSCOPS、CARE等研究之后不断增多,在高危患者群体如老年人、高血压、糖尿病、急性冠脉综合征患者中的研究也依然能够获益。2005年TNT和IDEAL研究又显示,在已接受其他治疗的稳定性冠心病患者中强化治疗可以进一步使患者获益。他汀类药物治疗已经成为目前临床上最重要的降脂策略。
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长期以来的研究也表明,胆固醇是冠心病发病中唯一确证的危险因素,在冠心病一级预防和二级预防中,降低胆固醇即可降低患者死亡率和心血管事件发生率。Law MR等对58项临床试验的分析表明,6年的降脂治疗可使心脏事件减少52%。基于非劣性设计的PROVE IT研究经2年随访最终证明,使LDL-C降至62 mg/dl的强化治疗较达到目标值100 mg/dl的常规治疗能更显著降低冠心病事件。
因此赵水平教授表示,降低LDL-C是他汀获益的基础,在70 mg/dl的范围内,LDL-C水平越低越好,强化降脂能带来更大益处。PROVE IT事后分析结果也证明了强化降脂的有效性和安全性,LDL-C降至40 mg/dl并没有引起不良事件的增加。
然而,在临床实践中的降脂治疗现状却并不乐观。大型观察性研究如EUROASPIRE II表明,仅有61%的患者在就诊时接受了降脂治疗,而接受治疗的患者仅有51%达标。2001年发表的比较5种他汀类药物疗效的ACCESS研究结果表明,尽管阿托伐他汀剂量加至了最大,也仅有大约70%患者达标,其他几种他汀类药物达标率更低,降脂治疗还有很大的改善空间。另有研究表明,随着时间的推移,他汀降低的LDL-C水平会有所上升,出现对他汀治疗的逃逸现象。
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目标有余而药力不足——高危患者达标率不佳
基于不断增多的临床试验以及流行病学证据,血脂指南的目标越来越严格,趋向于采用更低的 LDL-C 目标、更广泛的目标群体及更大的治疗强度以达到挽救生命和减少心血管事件的目的。美国胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南(ATP Ⅲ)强调对极高危患者进行强化治疗,推荐LDL-C<70 mg/dl为可选择的治疗目标。与之相似,中国成人血脂治疗指南推荐,高危患者LDL-C目标值<100 mg/dl,极高危患者<80 mg/dl。
但令人忧虑的是,在临床实践中高危患者的血脂控制并不理想。2003年Foley KA等进行的研究共纳入了约3000例高危患者,有 52% 的患者在接受了降脂药物起始剂量治疗之后并未能达到治疗目标,而这些未达标的患者甚至有一半并未继续加量治疗,而另一半未达标的患者即使加大了治疗剂量也有将近七成仍无法达标。
美国对4888例接受降脂治疗至少3个月的高脂血症患者进行调查发现,在伴有≥2个危险因素的患者当中,有63%的患者未达到美国国家胆固醇教育计划(NCEP)Ⅱ目标值;已经患冠心病的患者,有82%未达到治疗目标。
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从指南到实践——中国面临更严峻挑战
中国患者的情况更加不尽如人意,2000年对中国高胆固醇患者的调查显示,采用他汀治疗的患者总达标率仅为30.1%,有危险因素者为37.1%,高胆固醇伴动脉粥样硬化患者达标率最低,仅为18.0%。2006年的调查表明,根据ATPⅢ不同危险分层,LDL-C达标率有所提高,所有患者为36%,高危患者达标率为39%,极高危患者仅为23%。高危、极高危患者的低达标率与目前倡导的高危患者需强化治疗、积极达标的理念相反。
赵水平教授总结未达标的原因主要为,降脂治疗达标的观念不够深入人心,医生只进行一片药(one piece therapy)的治疗,而没有根据基线水平考虑胆固醇所需降低的幅度,且没有及时复查并评估达标状况。另外,对于高危患者,起始剂量的他汀很难达标,尽管不提倡一开始就用大剂量,但需要根据患者情况调整剂量。虽然总的说来他汀治疗是安全的,但人们仍然担心加量会带来不良事件的增加。
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困境与出路——加量有益,联合更佳
赵水平教授表示,提高LDL-C达标率的策略包括增加单一降脂药物如他汀的剂量、联合用药以及开发新的更强效的降脂药物。
目前有很多新降脂药物正在开发中,但2007年公布的新药研究结果都为阴性。而对于他汀大剂量强化治疗,起始剂量使LDL-C降低20%~30%之后,每次剂量加倍仅能再额外降低6%,增量进一步降脂的幅度非常有限,他汀的疗效主要还是来自初始剂量。并且根据李勇教授的报告,他汀剂量加倍的安全性风险将显著增加,相当多患者的肝酶水平超过了正常上限的3倍以上,例如阿托伐他汀的剂量由40 mg增加至80 mg,转氨酶水平升高的患者比例将由0.6%上升至2.3%。
PROVE IT研究中基于阿托伐他汀的代谢特点,出于安全性的考虑,已事先剔除相关的细胞色素P450 3A4 强抑制剂。然而,他汀强化降脂治疗组患者仍有肝损害,肝酶ALT异常增高发生率显著高于普伐他汀治疗组。IDEAL研究也显示大剂量他汀较常规剂量他汀显著增加不良反应。所以,在采用他汀强化降脂时,4~6周的监控和复查很重要。
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因此,选择现有药物进行联合用药成为更佳的选择,专家表示这是能够达到真正降低LDL-C的策略。而在他汀+贝特类、他汀+烟酸、他汀+普罗布考、他汀+ε3脂肪酸、他汀+胆固醇吸收抑制剂几种用药方案中,目前更为有效安全的联用方案是他汀+胆固醇吸收抑制剂。
关注血浆胆固醇来源——联合用药新趋势
李勇教授从胆固醇合成和吸收的模式阐述了他汀联合胆固醇吸收抑制剂的优势。肝脏每天合成约800 mg的胆固醇,其中一部分进入血液供人体生理需求,另外少部分和来自肠肝循环的胆固醇一起随胆汁排泄到肠道,这些胆固醇占肠道胆固醇总量的2/3,另1/3肠道胆固醇来自于饮食。
进入肠道的胆固醇在肠腔内被胆汁酸乳化形成混合脂质微团(胆固醇微团)。微团将脂质由肠腔运送至黏膜表面,通过小肠绒毛上的胆固醇转运蛋白NPC1L1吸收入肠黏膜上皮细胞,在此游离胆固醇被乙酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)酯化,并装配形成乳糜微粒 (CM-C)分泌入淋巴,继而进入血液。
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1987年Kesaniemi YA等研究显示,血浆LDL-C水平与胆固醇吸收呈正相关,肠道胆固醇吸收率越高,血浆胆固醇水平也随之相应升高。那么这种现象是否能够在以心血管事件为终点的临床研究中得到验证呢?4S研究对868例芬兰亚组患者治疗1年后进行了分析,将他汀治疗组和安慰剂组胆固醇吸收水平由低到高四等分,观察各组心血管事件发生率的差别,结果表明,安慰剂组心血管事件发生率各组之间没有显著差别,但胆固醇吸收率较低的辛伐他汀治疗组患者心血管事件发生明显低于吸收率较高的治疗组。也就是说,随着患者胆固醇吸收率增加,其心血管事件发生率也随之增高,直至他汀的心血管保护作用完全消失。
2003年还有一项非常重要的研究,采用辛伐他汀和阿托伐他汀治疗2个月,在总胆固醇被抑制的同时,外源性胆固醇的吸收却显著增加,且增加水平与他汀的药效强度有关,对胆固醇合成的抑制作用越强,胆固醇吸收量的增加越多。这可能也导致了长期使用他汀治疗,血浆LDL-C反弹的逃逸现象。
李勇教授表示,基于胆固醇的代谢特点,首先仅仅限制饮食不能获得很好的降胆固醇效果。其次,作用于减少肠道胆汁酸吸收进而影响肠道胆固醇吸收的胆汁酸螯合剂和植物固醇用量大,效果有限,而且存在患者耐受性差、不良反应多等问题。单纯使用他汀能够从胆固醇合成途径降低血浆胆固醇水平,但剂量加倍其作用仅能够再额外增加6%,同时还存在极大的安全性隐患。而他汀联合胆固醇吸收抑制剂通过特异性抑制NPC1L1对肠道胆固醇的转运,从而双重抑制胆固醇的合成和吸收,较他汀单药治疗能够更有效降低LDL-C,并帮助更多患者治疗达标,目前已成为降脂治疗的必然趋势。
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期待未来——他汀+胆固醇吸收抑制剂福及患者
高润霖院士在总结中指出,胆固醇目标值应根据患者的危险程度而不同,确诊的冠心病或冠心病等危症至少都是高危患者,冠心病合并糖尿病和急性冠脉综合征者则为极高危患者。我国指南规定冠心病高危患者LDL-C的治疗目标值应<100 mg/dl,极高危患者目标值应<80 mg/dl,ATP Ⅲ对极高危患者的建议是<70 mg/dl。但目前达到这一标准尚有困难,因为他汀降低胆固醇是有一定限度的,再增加他汀剂量也不可能使所有人都达标。
因此在他汀基础上联合胆固醇吸收抑制剂就显得非常必要。特别是高危和极高危患者。在他汀联合用药的策略里,联合烟酸可升高HDL-C,与贝特类合用目前可用于甘油三酯升高的患者,但是对于需控制LDL-C的患者,还需联合胆固醇吸收抑制剂。他汀联合胆固醇吸收抑制剂可使LDL-C在他汀单药治疗的基础上,再额外降低18%以上,且优于他汀类剂量加倍几次的效果,因此临床医生期待胆固醇吸收抑制剂的上市,它必将给高胆固醇血症患者带来福音。, 百拇医药