结直肠癌专题 结直肠癌病因学研究新线索
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结直肠癌病因学研究新线索
张苏展,浙江大学医学院第二附属医院肿瘤科教授,浙江大学肿瘤研究所所长
目前,结直肠癌在我国已经成为一个非常严重的疾病,上海等大城市结直肠癌发病情况调查显示,结直肠癌发病率和死亡率均在急剧上升。目前普遍的观点认为,遗传、外环境以及生活方式是癌症发病的主要影响因素,但到目前为止,还没有一种原因能够完全解释结直肠癌的发病。根据国内结直肠癌高发现场十余年的工作积累,我们对一些现象进行了初步研究,发现在结直肠癌的发病中,遗传、环境及生活方式均有影响,且三者之间存在一些联系。
代谢酶多态性与结直肠癌发病
在浙江省嘉善县,我们对环境暴露、谷胱苷肽(GST)转移酶(即T1与M1)基因多态性与结直肠癌发病相关性进行了病例对照研究。发现GSTT1缺陷基因型、GSTM1缺陷基因型者结肠癌发病风险是非缺陷基因型者的3.2倍,直肠癌的发病风险是非缺陷基因型者的9.7倍。研究还发现,GSTT1基因缺陷型与吸烟及食用腌制、炸制食物之间存在明显的协同作用,可大大增加结直肠癌的发病风险,而GSTM1缺陷基因型则与红烧鱼摄入存在一定的协同作用。
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在浙江省海宁县,我们将4076例腺瘤随访队列中复发两次以上的患者作为复发组,无复发者设定为对照组。进行比较后发现,当单独对N-乙酰化转移酶(NAT2)缺陷型进行分析时,并未发现两组之间有明显差异,但如果将吸烟等因素引入,进行多因素分析,则发现两组之间存在差异。在对亚甲四氢叶酸还原酶 (MTHFR)和醌氧化还原酶1(NQO1)进行分析时,情况也是如此,即单独考虑代谢酶缺陷型时,两组之间无明显差异,但如同时考虑吸烟、饮酒等因素,复发组与对照组之间就存在差异。有趣的是,我们将NAT2、MTHFR和NQO1联合分析发现,当NAT2和MTHF都为杂合型时,结直肠腺瘤的发病风险最高。
微囊藻毒素与结直肠癌发病
在对环境因素进行分析时,我们发现不洁水中的微囊藻毒素含量与结直肠癌发病相关。研究还发现,微囊藻毒素诱导永生化肠上皮细胞(MTC)存在恶性转化。四氮唑盐法增殖活性检测显示,MTC细胞增殖活性高于正常肠上皮细胞。采用基因芯片对正常结直肠干细胞和转化细胞基因表达进行检测,发现微囊藻毒素对有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)和Ras等多个基因信息通路的蛋白激酶有持续的激活作用。
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上述研究提示,结直肠癌环境(外因)与遗传易感性(内因)存在交互作用,这为结直肠癌病因学研究和分子筛检与监测提供了新的线索。
结直肠癌筛查
Alastair Watson, 英国利物浦大学医学院教授,Gut杂志副主编
在全世界范围内,结直肠癌越来越常见。结直肠癌在老年人中多见,近端结肠腺瘤的发病率呈上升趋势。中国和东南亚地区结直肠癌的发病率虽低于美国,但近些年也呈现逐年增加的趋势,这可能与其逐渐开始采用西方饮食习惯相关。
发病危险因素
肉类与高脂肪饮食可增加结直肠癌的风险,而富含纤维的饮食则会降低发病风险。研究发现,大量摄入肉类的群体中罹患结直肠癌的风险受到基因型的强烈影响,某些基因型的人发病风险很高,而另一些则全无风险。
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筛查方法
结肠直肠癌治疗的主要临床难题是早期诊断困难,患者直到晚期和难以治愈才会出现提示结直肠癌的症状,而早期结直肠癌患者经常是无症状的。结直肠癌来源于腺瘤,其进展为结直肠癌往往要经历十几年的时间,因此,我们能够通过无症状人群筛查来确定结直肠腺瘤和早期结直肠癌的患者,并进行早期干预。目前可能实施的结直肠癌筛查试验包括:便潜血、可曲式乙状结肠镜、结肠镜、CT 结肠成像及粪便 DNA 试验等(表1)。
结肠镜检查准确性较高,但对于以人群为基础的筛查,费用昂贵,并且是有创的,因而限制了其在筛查中的应用。愈创木脂法便潜血(FOB)试验费用廉价、安全、无创,但敏感性和特异性较低。如果在FOB阳性个体中联合应用结肠镜检查,它就会成为一个非常高效的工具。随着技术的不断进步,结肠镜检查和粪便DNA检测这一新的诊断模式,将在未来结直肠癌的筛查中扮演重要角色。
英国结直肠癌筛查情况
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目前英国的结直肠癌筛查草案为:①筛查对象年龄在 60~69岁;②筛查对象每2年进行一次FOB试验;③FOB试验阳性者进行结肠镜检查;④对患有息肉或具有息肉高危因素者每3年进行一次监测。
为保证筛查的顺利进行,工作人员会从国家数据库中确认需要筛查的人员名单,并发出筛查邀请函,同时还有公益教育和广告宣传配合,让大家认识到筛查的重要性。此外,政府还设有执行标准和质量保障部门来确保筛查的顺利实施。
表1 可实施的筛查试验评价
筛查方法 敏感性特异性
便潜血-愈创木脂法30% ~50%~ 50%
便潜血-免疫法54% ~ 89%>94%
可曲式乙状结肠镜~50%>95%
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结肠镜~95%>95%
CT 结肠成像55% ~92%-
粪便 DNA 试验41%94%
现场讨论
问:目前北美的结直肠癌筛查率不是很高,而且以美国和加拿大最低,请问这是为什么?
Watson教授:筛查主要有两种形式,一种是以人群为基础的筛查,还有一种是条件性的,即患者向医生咨询,再由医生根据其症状推荐所需进行下一步的检查,以排除结直肠癌,北美主要采用的就是条件性筛查,因此筛查率不是很高。
问:根据您的报告,通过筛查只能挽回每人5天的生命,那么筛查的意义何在?
Watson教授:我在报告中谈到,筛查能够挽回每人5天的生命,这是以参加筛查的人群为基数来计算的,而存在癌症风险或发生癌的人只占一小部分,通过筛查,可以对其进行治疗和预防,从而挽回他们的生命,具体到个人就不是5天,而可能是5年,甚至10年。但是参加筛查的绝大部分人不存在癌变,也不会发生癌变,对于全部人群来说,所获得的收益就会被稀释掉,从而得出5天生命收益的结果。
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问:请问张教授,您发现河水等不洁水中微囊藻毒素是结直肠癌病因学新线索,在未来的筛查中,您是否要将其作为一个筛查指标?
张苏展教授:在70年代全国肿瘤发病率调查时,浙江省海宁县和嘉善县发病率是最高的,调查是在80年代做的,但随后20年内,这两个地区结直肠癌的发病率没有进一步升高,与现在死亡率升高的上海等城市地区的发病率相比,这两个县已经称不上是高发地区,这与水源改造有关,因而不洁水目前已经不再是一个高危因素,但对其致病机制的研究还是具有一定意义的。
问:英国结直肠癌筛查的年龄为60~69岁,美国是50岁以上,中国是40岁以上,根据目前的研究,结直肠癌的发病高峰年龄应在50岁以上,而结直肠癌发病是通过腺瘤癌变途径,腺瘤发病要向前推很长时间,很明显,英国的筛查年龄设定偏大,请问您怎么看?
Watson教授:对于结直肠癌筛查,除了考虑流行病学的资料,还需考虑执行筛查的可行性。在英国,能够操作内镜的医生是有限的,如果把筛查年龄提前到50岁,筛查就很难实现。因此只能选择将筛查年龄放到60~69岁。对于每一个国家的筛查,即要考虑理想筛查标准,又要考虑实际的可操作性。
筛查本身降低了发病危险性,它并不是消除了发病危险,不管我们如何降低这种危险,由于疾病本身的生物特性,它所引起的死亡率依旧是存在的。, 百拇医药