肝纤维化和肝硬化专题 肝纤维化和肝硬化的治疗
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肝纤维化和肝硬化的治疗
贾继东,现为首都医科大学消化病学系教授,北京友谊医院肝病研究中心主任医师,中华医学会肝病学分会主任委员。
任何慢性的、反复的肝脏炎症都可引起肝纤维化,而肝硬化是各种慢性肝病的晚期阶段。常见病因有病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等。
治疗观念的转变
在过去很长一段时间里,人们认为通过治疗可以逆转肝纤维化病变,而肝硬化是不可逆转的。但是,2005年,Friedman通过实验室研究和临床观察证实,肝硬化也是可以逆转的。目前,学术界几乎一致认同的是,通过治疗,肝硬化病变可减轻。
根据已知的肝纤维化发病机制推断,治疗肝纤维化和肝硬化可能的方法有:① 消除原发病因,治疗原发病;② 抑制星状细胞的早期激活;③ 抑制已活化的星状细胞产生胶原;④ 促进星状细胞凋亡;⑤ 促进胶原的降解。从目前的实验室研究和临床试验结果来看,治疗原发病是最为可行的措施,其他方法还主要停留于实验室研究阶段。
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病因学诊断是治疗的前提
对肝纤维化和肝硬化进行病因诊断,是给予有效治疗的前提。
目前在我国,肝硬化的病因仍主要为慢性乙型肝炎,其他非病毒因素所引起的肝硬化正在逐渐增多。对所有诊断为肝硬化的患者,均应根据详细的病史、体格检查、血清病毒学、生化学、免疫学检查及组织病理学资料,尽可能做出病因学诊断,根据诊断给予相应的病因治疗。
治疗原发病为基础的综合治疗
针对致病因子,治疗原发病是肝纤维化治疗的基础。以乙型肝炎肝硬化为例,临床研究显示,患者接受干扰素α(IFNα)或核苷类药物(拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等)的抗病毒治疗,不仅肝脏炎症坏死有所减轻,而且肝组织病理学检查可见肝纤维化或肝硬化病变缓解,疾病进展得到延缓。
目前,多数专家认为,有效的抗病毒治疗可以逆转肝纤维化,逆转或减轻早期肝硬化。有待进一步研究的问题是,如何提高抗病毒疗效和安全性、克服耐药,以取得持久病毒学应答或维持应答,从而提高抗纤维化疗效。
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在中国传统医学中,很多种药物用来治疗肝纤维化和肝硬化,一些药物经对照研究,证实了其有效性并已应用于临床治疗,但更多的药物需要科学、严谨的研究进一步证实。
一般对症支持治疗及预防、治疗各种并发症仍是肝硬化治疗的重要方面,且应进行至少每6个月一次的肝脏B超检查及血清甲胎蛋白测定。
肝硬化并发腹水和肝肾综合征的治疗
Alexander L.Gerbes,现为德国慕尼黑大学医学院教授,欧洲肝脏研究学会(EASL)会员,美国肝脏研究会(AASLD)会员。
发病机制与治疗要点
肝硬化患者的血液动力学变化,即门静脉高压和外周血管扩张,引起有效血容量减少,机体为了维持血压和血管内容积而激活肾素-血管紧张素醛固酮系统、抗利尿激素系统和交感神经,最终导致出现腹水及肝肾综合征(HRS)。
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因此,在临床治疗中,应首先保证患者的有效血容量,特别是对于正在接受袢利尿剂治疗的患者。对肝硬化合并门静脉高压和肝肾综合征的患者,应避免使用任何大量、快速降低血浆容量的方法。
腹水的治疗
长期以来,传统的呋塞米(速尿)、螺内酯等利尿剂被用来治疗腹水。一个新的腹水治疗方法也已处于2期和3期临床试验阶段,即关于抗利尿激素V2受体拮抗剂的研究,这种利尿剂能够更加有效地促进游离水排泄,是一种有望减少腹水并降低穿刺频率的治疗方法。
在腹腔穿刺放腹水之后,给予血浆扩容药物(输注白蛋白)的方法,已被证实是安全的。
经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS)可缓解门静脉高压,增加循环血容量。大量腹水患者接受TIPS治疗,可增加肾脏钠外排,其效果优于重复腹腔穿刺放腹水。但应重视TIPS的禁忌证:① 肝功能严重受损(胆红素>3~5 mg/dl,Child-Pugh评分>12),② 肝性脑病≥Ⅱ级,③ 年龄>65岁,④ 合并肝脏肿瘤。
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肝肾综合征的治疗
定义及分型 HRS是一种功能性肾功能衰竭的疾病,主要发生于肝硬化、腹水和肝功能衰竭的患者,以肾功能受损、心血管功能明显受影响和内源性血管活性系统的过度激活为特征。
诊断 诊断HRS时应在排除其他类型肾功能衰竭的前提下进行,应用白蛋白[1 g/(kg·d)]扩容后利尿,血肌酐无改善,根据临床表现分为1型和2型HRS。1型HRS患者表现为肾功能急剧恶化,即血肌酐>2.5 mg/dl或2周内肾小球滤过率增加≥100%,严重者肾衰竭进展迅速,生存率低。2型HRS患者表现为血肌酐>1.5 mg/dl,以肾衰竭进展缓慢为特征,且常伴有顽固性腹水。
治疗 肝硬化患者常在并发自发性细菌性腹膜炎(SBP)等突发病情加重之后,肝肾功能迅速恶化。有关临床研究提示,给予并发SBP患者输注白蛋白,可以阻止1型HRS的发生。
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对于1型HRS患者,通过给予血管收缩药物(特利加压素、盐酸米多君或去甲肾上腺素)和白蛋白,或者施予TIPS,以期改善。肝移植是唯一提供长期生存的治疗方法。
现场讨论
问:请问TIPS并发症的发生风险如何,尤其是肝硬化患者在接受这项治疗时?
Alexander教授:TIPS可使患者的中心有效血容量增加,从而降低神经体液系统的兴奋性,从理论上来讲,它可以改善患者的肝肾功能、心功能。但是,任何操作都有出现并发症的可能,TIPS也有加重病情的风险。对于肝功能差甚至发生了肝功能衰竭的患者,以及合并有心脏疾病的患者,TIPS加重病情的风险较高。
问:请您推荐一些抗肝纤维化的药物。
贾教授:应用药物治疗肝纤维化,确实是防止发生肝硬化的较好方法。正如我国的一些肝病指南或共识中所谈到的,我国传统医学中的一些活血化淤药物,如鳖甲软肝片等,这些药物作用大同小异,可以按照指南或共识的意见在临床工作中应用。我还是要强调,一定要在控制了原发病的基础上进行其他治疗。
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Massimo教授:我们要感谢中国传统医学为抗肝纤维化治疗提供了宝贵的经验。但是,我认为应该通过严格的实验室研究和临床试验,对中国传统医学的实践经验进行验证。中药常常是一种混合物,我们有必要通过研究分析每一种成分的作用机制和药代动力学指标,并确定有效成分、成分间的相互作用等。这一过程将是复杂和漫长的。
问:请您简要谈谈TIPS的适应证。您谈到在肝移植之前可以应用TIPS治疗缓解病情,那么TIPS治疗是否会影响肝移植呢?
Alexander教授:在德国,能够接受肝移植的患者都是终末期肝病患者,且等待肝移植的时间很长。我提到应用TIPS可以改善终末期肝病的腹水、肝肾综合征等并发症的症状,当然应用特利加压素和输注白蛋白也是治疗方法之一。简单来讲,TIPS适用于那些常常需要腹腔穿刺放腹水的患者,即穿刺频率高于每2周一次的患者。
TIPS对肝移植的影响,主要取决于TIPS的远端置入点,如果置入点位于门静脉过深,将会影响肝移植,所以对于预计行肝移植的患者,TIPS的远端置入点不应太深。
问:请问有无对肝肾综合征疗效好的中药?
贾教授:有些中药对缓解肝肾综合征症状还是有效的,但目前缺乏大型临床试验证明这些药物的有效性,有必要进行这方面的研究。
问:抗利尿激素受体V2拮抗剂的效果和安全性如何?
Alexander教授:这种新药的研究尚未完成,目前来看,其利尿效果好,且与剂量相关。其安全性也与药物剂量密切相关,在一定剂量范围内,药物安全性良好。, 百拇医药