分子遗传学研究改变糖尿病治疗——记第43届EASD年会Hattersley教授开幕演讲
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本届年会开幕式上,英国A. Hattersley教授做了题为“从基础的改变到更好的治疗——分子遗传学对临床的影响”的精彩演讲,ATP敏感的钾通道(KATP)和新生儿糖尿病是其中的重要内容。
KATP是将细胞膜电活动与细胞物质代谢联系在一起的重要通道。研究显示Kir6.2基因(KCNJ11)突变可导致新生儿糖尿病。因此,研究KATP的结构和功能将有助于对新生儿糖尿病进行基因定位,为糖尿病的基因治疗提供新的方法。
KATP的结构和功能
钾通道分为电压依赖性、受体依赖性、ATP依赖性和Ca2+依赖性等类型。KATP通道是受ATP抑制的非电压依赖性通道,受ATP/ADP比值、磺脲类降糖药物、一氧化氮等的调节。1983年,Noma在心肌中首先发现该通道,随后研究人员陆续发现胰岛α和β细胞、骨骼肌、肾脏及脑组织等部位均存在该通道。不同组织的KATP通道具有不同的特点和功能,如存在于胰岛α、β细胞的KATP通道可调节胰高血糖素和胰岛素的分泌。
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KATP通道由磺酰脲受体(SUR)辅助亚单位和内向整流钾通道(Kir6.x)功能亚单位构成。SUR1在胰岛β细胞中表达,参与血糖对胰岛素分泌的调节,SUR2A和SUR2B则分别在心脏和血管平滑肌中表达。SUR或Kir6.x亚单位单独表达时,KATP通道无活性,只有两种亚单位共同表达时,KATP通道才具有活性。目前研究发现SUR1基因和Kir6.x基因突变与糖尿病的发生密切相关。
新生儿糖尿病和KATP通道
近年来,Hattersley教授领导的基因研究小组发现,Kir6.2亚单位基因发生增强突变可导致糖尿病发生,尤其是在出生后前6个月内。该病常表现为新生儿突变,患者亲属中未发现有糖尿病患者。不过,大约10%患者呈常染色体显性遗传,20%患者出现神经症状,发育迟缓较多见,某些患者表现为癫痫。患者血中检测不到抗β细胞抗体,即使在葡萄糖和胰高血糖素刺激下也无法检测到C肽,但在静脉给予甲苯磺丁脲后可出现胰岛素分泌反应,这些发现可能会带来新的治疗方法,众多学者已经对此进行了大量研究。
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研究1
Hattersley教授等发现,增加ATP浓度或使用磺脲类药物可通过关闭KATP通道来刺激胰岛素分泌。出生后6个月内的永久性糖尿病患者中,47%存在Kir6.2(KCNJ11)基因杂合子错义突变。特异的Kir6.2突变者可表现为短暂性糖尿病、永久性糖尿病以及发育迟缓、癫痫和新生儿糖尿病综合征(DEND)。所有突变者中,KATP通道的ATP敏感性降低,通道电流增加,从而抑制β细胞电活动,导致新生儿糖尿病发生。在体外,杂合子突变通道ATP敏感性依次为野生型>短暂性新生儿糖尿病>永久性新生儿糖尿病>DEND综合征。当使用大剂量磺脲类药物治疗时,能关闭变异的KATP通道,可使许多患者停用胰岛素,血糖水平明显改善。
研究2
Gloyn等报告,编码Kir6.2亚单位(KCNJ11)的基因发生杂合子增强突变,可导致永久性新生儿糖尿病,患者还可能伴有发育迟缓、癫痫和肌无力。
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研究者对29例新生儿糖尿病患者的KCNJ11基因进行测序, 结果显示,在10例患者中检测到6个新杂合子错义突变基因,其中2例有糖尿病家族史,8例无糖尿病家族史(表现为自然突变)。这些患者以酮症或明显的高血糖症为特征,并采用胰岛素治疗。患者对葡萄糖、胰高血糖素的刺激无胰岛素分泌反应,但在甲苯磺丁脲刺激后出现胰岛素分泌反应。有4例患者表现为严重的发育迟缓和肌无力,其中3例还表现为癫痫和轻度形态异常。在爪蟾卵母细胞中,Kir6.2基因的最常见突变与磺脲受体1共同表达时,ATP对突变KATP通道的阻断能力大大降低。
研究者认为,通过这些研究明确新生儿糖尿病的遗传学原因,有可能促使采用磺酰脲类药物治疗该病。
研究3
Sagen 等对11例葡萄糖激酶(GCK)阴性的永久性新生儿糖尿病先证者Kir6.2(KCNJ11)编码基因进行检测,发现7例先证者存在杂合子突变,这些突变导致F35V、Y330C、F333、V59M和R201H等Kir6.2氨基酸发生替换。2例先证者有糖尿病家族史。V59M突变者有神经症状,包括运动迟缓。3例突变携带者对甲苯磺丁脲刺激有胰岛素分泌反应,但对葡萄糖、胰高血糖素刺激无反应。研究者采用格列本脲治疗,停用胰岛素,结果显示患者血糖控制良好,HbA1C稳定或在2~6月内降低。1例患者行口服葡萄糖耐量试验,显示其葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能恢复。
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研究提示,永久性新生儿糖尿病的最常见原因是Kir6.2突变,对于那些伴有Kir6.2突变并依赖胰岛素治疗的患者,可口服磺脲药物控制血糖而停用胰岛素,进一步阐明了遗传药理学能应用到糖尿病治疗中。
Andrew Hattersley教授简介
Andrew Hattersley教授1984年毕业于英国牛津大学,目前担任英国Peninsula医科大学分子医学系教授。他的研究领域为糖尿病分子遗传学,主攻单基因糖尿病。在他的领导下,英国Exeter研究中心已经拥有世界上最多的青少年发病成年型糖尿病(MODY)和新生儿糖尿病样本量。
Hattersley教授的突出贡献是对UK染色体基因进行扫描时发现了FTO基因,并对其进行定位,FTO基因是首个发现的肥胖基因和2型糖尿病早期变异性基因。他的另一项重要研究是发现ATP敏感的钾通道(KATP)Kir6.2亚单位基因突变可导致新生儿糖尿病发生。对于这类儿童的治疗可使用磺脲类降糖药物代替胰岛素,这不仅可改善个体的糖代谢水平,还可显著改善儿童的认知能力、肌肉运动能力以及语言能力等,从而进一步证实KATP通道在胰岛素释放中发挥着重要作用。, 百拇医药