第29届美国骨矿盐学会年会热点荟萃
美国骨矿盐研究学会(American Society of Bone and Mineral Research,ASBMR)第29届年会于2007年9月16日至19日在美国夏威夷州火奴鲁鲁召开,来自60多个国家的5000余名代表参加了此次年会。ASBMR主席Steven Goldring教授以及Harald Jueppner和Juliet Compston教授担任大会主席。此次大会共收到论文1800余篇,包括324篇口头发言以及约1500篇壁报交流。
会议内容涉及骨矿盐疾病的基础研究和临床治疗新方法。此次大会有3项学术报告,分别为功能性骨显像的技术进展;骨质量:胶原和矿盐随年龄的变化;21世纪如何发现作用于骨的新药。澳大利亚Ego Seeman教授与荷兰Socrates Papapoulos教授就抗骨吸收药物对骨重建的过度抑制问题进行了精彩辩论。基础研究方面的专题报告包括:从遗传学角度对骨代谢的新认识,骨细胞和磷稳态的调节,骨和干细胞;临床方面包括:吸入性糖皮质激素、芳香化酶抑制剂和噻唑烷二酮对骨的作用,骨形成促进剂的未来,矿盐离子稳态与早期慢性肾脏疾病。
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此次会议内容丰富,以下仅对重点内容进行介绍。
骨质疏松性髋部骨折的流行病学及治疗
骨质疏松症的严重后果为骨质疏松性骨折,髋部骨折仍然是此次年会的热点。流行病学研究着重于髋部骨折的危险因素,治疗方面以双膦酸盐的疗效评价为主。
髋部骨折患者死亡率明显升高。 P. Vestergaard等分析了丹麦1977年至2001年间所有髋部骨折患者,其死亡率是对照组的2倍,骨折后第1年死亡率增高19%,此后每年增高1.8%。
对妇女健康初探(WHI)研究结果再分析表明,血清25(OH)D水平降低是髋部骨折的独立危险因素。Z. Chen等在WHI研究中前瞻性地观察了乳腺癌和其他癌症患者骨折和跌倒的危险性,与无癌症病史的人群比较,诊断为乳腺癌和其他癌症后,患者髋部骨折和跌倒的危险均显著增高。JA Cauley等在WHI观察性研究队列中检测了在社区居住的女性血清25(OH)D水平,髋部骨折组血清25(OH)D水平显著低于对照组,血25(OH)D<19 ng/ml的女性髋部骨折危险增高77%,表明血清25(OH)D水平降低是髋部骨折的独立危险因素。
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目前男性骨质疏松的研究也日益受到重视,会上介绍了男性骨质疏松性骨折研究(MrOS)的部分结果。PM Cawthon等观察了5443名年龄>65岁的男性,证实下肢肌力不对称是老年男性骨折的一种新危险因素。AV Schwartz等观察了糖尿病对骨折危险的影响,结果显示,糖尿病患者具有更高的髋部骨密度(BMD)和BMI,但更易跌倒,应用胰岛素的糖尿病患者非椎体骨折危险显著高于其他糖尿病患者和非糖尿病受试者。C Ohlsson等探索了MrOS研究瑞典区3014名受试者血清双氢表雄酮(DHEA)水平与骨折的关系,提示DHEA水平可能是老年男性非椎体骨折的一种独立危险因素。
关于髋部骨折治疗的报告多使用双膦酸盐。FIT研究证实,阿仑膦酸钠(福善美)治疗4年,可降低无骨折史、股骨颈BMD降低(T值< -2.5)女性的非椎体骨折危险。AV Schwartz等在FLEX研究中进一步观察了持续应用阿仑膦酸钠对这部分女性骨折危险的影响,事后分析显示,持续应用阿仑膦酸钠10年,能够降低无骨折史、股骨颈BMD低下女性的非椎体骨折危险。
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骨质疏松症治疗新药物
此次大会介绍了一些具有骨质疏松治疗作用的新型药物及其相关临床前和早期临床研究结果:
1. 唑来膦酸(zoledronic acid, ZOL):K Lyles等报告了ZOL 5 mg 每年1次预防有髋部骨折史的受试者再次骨折的有效性和安全性。2111例受试者随机接受ZOL或安慰剂治疗,与安慰剂组相比,ZOL可使临床椎体和非椎体骨折相对危险分别下降46%和27%,髋部骨折危险下降30%,ZOL组死亡率下降28%,两组不良事件发生率相当。
2. 苯卓昔芬(Bazedoxifene,BZA):是一种新型选择性雌激素受体调节剂。SL Silverman等报告了一项为期3年的Ⅲ期临床研究,共纳入7492名受试者,随机接受BZA、雷洛昔芬60 mg/d或安慰剂治疗,与安慰剂相比,BZA 20 mg/d、40 mg/d以及雷洛昔芬60 mg/d分别使新椎体骨折相对危险下降42%、37%和42%,证实BZA能够显著减少新椎体骨折的发生。
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3. 组织蛋白酶K抑制剂(Cathepsin-K inhibitor):组织蛋白酶K是一种半胱氨酸蛋白酶,在破骨细胞中表达丰富,是骨胶原降解必需的一种酶。MK-0822是组织蛋白酶K的选择性抑制剂,HG Bone等报告了一项评估其安全性和有效性研究1年的结果,399名低骨密度(T值为-2.0~-3.5)的绝经后女性随机接受安慰剂或不同剂量(3、10、25或50 mg/w)MK-0822治疗,结果显示,组织蛋白酶K抑制剂可剂量依赖性地增加BMD,50 mg/w组腰椎和股骨颈BMD分别增加3.4%和 2.5%,尿Ⅰ型胶原交联N末端肽(NTX)/Cr比值较基线降低58%,患者安全性、耐受性良好。
4. 狄诺塞麦(Denosumab,DMab):人RANKL单克隆抗体,通过抑制RANKL发挥抑制骨吸收、降低骨转换作用。MS Ominsky等对去卵巢成年短尾猴分别给予DMab或安慰剂治疗16个月发现,DMab可完全阻止去卵巢相关的骨转换增加,其对骨转换的抑制与腰椎、股骨颈和股骨骨干强度参数的显著增加相关。P Miller等报告了一项Ⅱ期临床研究48个月时的结果,229名低BMD的绝经后女性分别应用不同剂量DMab、阿仑膦酸钠和安慰剂治疗,DMab组腰椎和全髋BMD分别较基线时增加10.6%和5.8%,持续用药可持续降低骨转换指标的水平。
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5. 钙受体拮抗剂(Calcilytics):为一类新的促进骨形成药物,作用机制为拮抗甲状旁腺的钙受体,刺激内源性甲状旁腺素(PTH)瞬时分泌,进而刺激骨形成。D Ethgen等给予28名健康男性志愿者单次静脉注射SB423562,SB423562可剂量依赖性地刺激内源性PTH释放。SB423557为SB423562的乙酯化原药,S Kumar等对去卵巢骨质疏松大鼠研究显示,SB423557治疗12周可完全防止去卵巢引起的腰椎BMD丢失,并部分保持胫骨近端小梁骨BMD。组织计量学研究也显示,与安慰剂组相比,SB423557组小梁骨面积更大、皮质骨面积和皮质内骨形成速率增加。
5. 胰高血糖素样肽-2(Glucagon-like peptide-2,GLP-2):由进食引起释放的一种肠道激素,基础研究提示,短期应用GLP-2能显著降低骨吸收。D Henriksen等进行了一项为期120天的随机安慰剂对照Ⅱ期临床研究,纳入160例绝经后骨量减少女性,每日睡前注射GLP-2或安慰剂,结果显示,GLP-2可剂量依赖性地增加全髋和大转子BMD,快速持续地降低夜间血C端肽(CTx)水平,而对血骨钙素水平无显著影响。
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磷代谢稳态与调磷因子
磷代谢稳态的调节和调磷因子的研究为大会热点之一。
澳大利亚Sitara D报告了成纤维细胞生长因子23(FGF-23)影响骨形成的非磷通路,FGF-23是重要的调磷因子,其血清水平与肾脏NaPi2a负相关。研究者在FGF-23-/-/NaPi2a-/-基因双敲除小鼠中观察到,尽管此类小鼠的血磷水平正常,但会出现骨小梁的过度矿化。Farrow EG等对常染色体隐性遗传低磷性佝偻病(ARHR)的DMP1基因突变分析显示,ARHR存在MIV(A1>G)和1484-1490 (del)两种突变,细胞研究表明,这两种突变会引起细胞功能变化,并调节FGF-23的生成。
Segawa.H等研究了遗传性高尿钙性低血磷性佝偻病(HHRH)中Ⅱc型钠依赖性磷转运蛋白(Npt2c)的作用。尽管Npt2a对磷平衡调节发挥主要作用,但Npt2c/SLC34A3基因突变会引起HHRH。Npt2c-/-小鼠表现高钙血症、高钙尿症及血1,25(OH)2D3水平升高,但组织学上并未观察到典型的佝偻病变化,提示Npt2c可能与钙磷代谢及FGF-23的调节有关。
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已有报道FGF-23 突变导致瘤样钙化,Ichikawa H等报告KLOTHO基因结合突变引起严重瘤样钙化症。家族性瘤样钙化症是一种少见病,KLOTHO蛋白与FGF-23的受体作用有关,KLOTHO基因His193Arg纯合突变导致FGF-23作用缺失,引起高磷血症和瘤样钙化,表明KLOTHO介导了FGF-23对机体磷和维生素D代谢的调节作用。值得关注的是,动物研究表明,FGF-7促进肾磷排出作用是FGF-23的10倍以上,推测部分肿瘤诱发的骨软化症可能与肿瘤分泌过多FGF-7有关。
成骨不全
成骨不全(Osteogenesis imperfecta,OI)是由Ⅰ型胶原基因突变引起的遗传性骨病,以骨骼脆性增加、易发生长骨骨折及椎体压缩性骨折,并发骨骼畸形为特征,是遗传性骨质疏松症原因。该病多呈常染色体显性遗传,少数表现为隐性遗传。
会上还对OI的遗传学机制和治疗进行了交流。瑞典研究者对3例OI患者的COL1A1 和COL1A2基因进行分析发现了3种新的突变,即COL1A1基因羧基末端前肽剪切位点Asp1219Asn突变、COL1A2 Gln206终止突变,及COL1A2基因的Gly757Ser突变。美国研究者报道了软骨相关蛋白(CRTAP)基因和脯氨基羟化酶(P3H1)基因突变可引起Ⅰ型胶原脯氨基羟化异常,导致常染色体隐性遗传的成骨不全。帕米膦酸钠和利噻膦酸钠治疗OI有较好疗效,可明显增加骨密度、降低骨折风险。德国一项研究报告,PTH1-34片段治疗成年OI患者也有类似疗效。, 百拇医药
会议内容涉及骨矿盐疾病的基础研究和临床治疗新方法。此次大会有3项学术报告,分别为功能性骨显像的技术进展;骨质量:胶原和矿盐随年龄的变化;21世纪如何发现作用于骨的新药。澳大利亚Ego Seeman教授与荷兰Socrates Papapoulos教授就抗骨吸收药物对骨重建的过度抑制问题进行了精彩辩论。基础研究方面的专题报告包括:从遗传学角度对骨代谢的新认识,骨细胞和磷稳态的调节,骨和干细胞;临床方面包括:吸入性糖皮质激素、芳香化酶抑制剂和噻唑烷二酮对骨的作用,骨形成促进剂的未来,矿盐离子稳态与早期慢性肾脏疾病。
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此次会议内容丰富,以下仅对重点内容进行介绍。
骨质疏松性髋部骨折的流行病学及治疗
骨质疏松症的严重后果为骨质疏松性骨折,髋部骨折仍然是此次年会的热点。流行病学研究着重于髋部骨折的危险因素,治疗方面以双膦酸盐的疗效评价为主。
髋部骨折患者死亡率明显升高。 P. Vestergaard等分析了丹麦1977年至2001年间所有髋部骨折患者,其死亡率是对照组的2倍,骨折后第1年死亡率增高19%,此后每年增高1.8%。
对妇女健康初探(WHI)研究结果再分析表明,血清25(OH)D水平降低是髋部骨折的独立危险因素。Z. Chen等在WHI研究中前瞻性地观察了乳腺癌和其他癌症患者骨折和跌倒的危险性,与无癌症病史的人群比较,诊断为乳腺癌和其他癌症后,患者髋部骨折和跌倒的危险均显著增高。JA Cauley等在WHI观察性研究队列中检测了在社区居住的女性血清25(OH)D水平,髋部骨折组血清25(OH)D水平显著低于对照组,血25(OH)D<19 ng/ml的女性髋部骨折危险增高77%,表明血清25(OH)D水平降低是髋部骨折的独立危险因素。
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目前男性骨质疏松的研究也日益受到重视,会上介绍了男性骨质疏松性骨折研究(MrOS)的部分结果。PM Cawthon等观察了5443名年龄>65岁的男性,证实下肢肌力不对称是老年男性骨折的一种新危险因素。AV Schwartz等观察了糖尿病对骨折危险的影响,结果显示,糖尿病患者具有更高的髋部骨密度(BMD)和BMI,但更易跌倒,应用胰岛素的糖尿病患者非椎体骨折危险显著高于其他糖尿病患者和非糖尿病受试者。C Ohlsson等探索了MrOS研究瑞典区3014名受试者血清双氢表雄酮(DHEA)水平与骨折的关系,提示DHEA水平可能是老年男性非椎体骨折的一种独立危险因素。
关于髋部骨折治疗的报告多使用双膦酸盐。FIT研究证实,阿仑膦酸钠(福善美)治疗4年,可降低无骨折史、股骨颈BMD降低(T值< -2.5)女性的非椎体骨折危险。AV Schwartz等在FLEX研究中进一步观察了持续应用阿仑膦酸钠对这部分女性骨折危险的影响,事后分析显示,持续应用阿仑膦酸钠10年,能够降低无骨折史、股骨颈BMD低下女性的非椎体骨折危险。
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骨质疏松症治疗新药物
此次大会介绍了一些具有骨质疏松治疗作用的新型药物及其相关临床前和早期临床研究结果:
1. 唑来膦酸(zoledronic acid, ZOL):K Lyles等报告了ZOL 5 mg 每年1次预防有髋部骨折史的受试者再次骨折的有效性和安全性。2111例受试者随机接受ZOL或安慰剂治疗,与安慰剂组相比,ZOL可使临床椎体和非椎体骨折相对危险分别下降46%和27%,髋部骨折危险下降30%,ZOL组死亡率下降28%,两组不良事件发生率相当。
2. 苯卓昔芬(Bazedoxifene,BZA):是一种新型选择性雌激素受体调节剂。SL Silverman等报告了一项为期3年的Ⅲ期临床研究,共纳入7492名受试者,随机接受BZA、雷洛昔芬60 mg/d或安慰剂治疗,与安慰剂相比,BZA 20 mg/d、40 mg/d以及雷洛昔芬60 mg/d分别使新椎体骨折相对危险下降42%、37%和42%,证实BZA能够显著减少新椎体骨折的发生。
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3. 组织蛋白酶K抑制剂(Cathepsin-K inhibitor):组织蛋白酶K是一种半胱氨酸蛋白酶,在破骨细胞中表达丰富,是骨胶原降解必需的一种酶。MK-0822是组织蛋白酶K的选择性抑制剂,HG Bone等报告了一项评估其安全性和有效性研究1年的结果,399名低骨密度(T值为-2.0~-3.5)的绝经后女性随机接受安慰剂或不同剂量(3、10、25或50 mg/w)MK-0822治疗,结果显示,组织蛋白酶K抑制剂可剂量依赖性地增加BMD,50 mg/w组腰椎和股骨颈BMD分别增加3.4%和 2.5%,尿Ⅰ型胶原交联N末端肽(NTX)/Cr比值较基线降低58%,患者安全性、耐受性良好。
4. 狄诺塞麦(Denosumab,DMab):人RANKL单克隆抗体,通过抑制RANKL发挥抑制骨吸收、降低骨转换作用。MS Ominsky等对去卵巢成年短尾猴分别给予DMab或安慰剂治疗16个月发现,DMab可完全阻止去卵巢相关的骨转换增加,其对骨转换的抑制与腰椎、股骨颈和股骨骨干强度参数的显著增加相关。P Miller等报告了一项Ⅱ期临床研究48个月时的结果,229名低BMD的绝经后女性分别应用不同剂量DMab、阿仑膦酸钠和安慰剂治疗,DMab组腰椎和全髋BMD分别较基线时增加10.6%和5.8%,持续用药可持续降低骨转换指标的水平。
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5. 钙受体拮抗剂(Calcilytics):为一类新的促进骨形成药物,作用机制为拮抗甲状旁腺的钙受体,刺激内源性甲状旁腺素(PTH)瞬时分泌,进而刺激骨形成。D Ethgen等给予28名健康男性志愿者单次静脉注射SB423562,SB423562可剂量依赖性地刺激内源性PTH释放。SB423557为SB423562的乙酯化原药,S Kumar等对去卵巢骨质疏松大鼠研究显示,SB423557治疗12周可完全防止去卵巢引起的腰椎BMD丢失,并部分保持胫骨近端小梁骨BMD。组织计量学研究也显示,与安慰剂组相比,SB423557组小梁骨面积更大、皮质骨面积和皮质内骨形成速率增加。
5. 胰高血糖素样肽-2(Glucagon-like peptide-2,GLP-2):由进食引起释放的一种肠道激素,基础研究提示,短期应用GLP-2能显著降低骨吸收。D Henriksen等进行了一项为期120天的随机安慰剂对照Ⅱ期临床研究,纳入160例绝经后骨量减少女性,每日睡前注射GLP-2或安慰剂,结果显示,GLP-2可剂量依赖性地增加全髋和大转子BMD,快速持续地降低夜间血C端肽(CTx)水平,而对血骨钙素水平无显著影响。
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磷代谢稳态与调磷因子
磷代谢稳态的调节和调磷因子的研究为大会热点之一。
澳大利亚Sitara D报告了成纤维细胞生长因子23(FGF-23)影响骨形成的非磷通路,FGF-23是重要的调磷因子,其血清水平与肾脏NaPi2a负相关。研究者在FGF-23-/-/NaPi2a-/-基因双敲除小鼠中观察到,尽管此类小鼠的血磷水平正常,但会出现骨小梁的过度矿化。Farrow EG等对常染色体隐性遗传低磷性佝偻病(ARHR)的DMP1基因突变分析显示,ARHR存在MIV(A1>G)和1484-1490 (del)两种突变,细胞研究表明,这两种突变会引起细胞功能变化,并调节FGF-23的生成。
Segawa.H等研究了遗传性高尿钙性低血磷性佝偻病(HHRH)中Ⅱc型钠依赖性磷转运蛋白(Npt2c)的作用。尽管Npt2a对磷平衡调节发挥主要作用,但Npt2c/SLC34A3基因突变会引起HHRH。Npt2c-/-小鼠表现高钙血症、高钙尿症及血1,25(OH)2D3水平升高,但组织学上并未观察到典型的佝偻病变化,提示Npt2c可能与钙磷代谢及FGF-23的调节有关。
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已有报道FGF-23 突变导致瘤样钙化,Ichikawa H等报告KLOTHO基因结合突变引起严重瘤样钙化症。家族性瘤样钙化症是一种少见病,KLOTHO蛋白与FGF-23的受体作用有关,KLOTHO基因His193Arg纯合突变导致FGF-23作用缺失,引起高磷血症和瘤样钙化,表明KLOTHO介导了FGF-23对机体磷和维生素D代谢的调节作用。值得关注的是,动物研究表明,FGF-7促进肾磷排出作用是FGF-23的10倍以上,推测部分肿瘤诱发的骨软化症可能与肿瘤分泌过多FGF-7有关。
成骨不全
成骨不全(Osteogenesis imperfecta,OI)是由Ⅰ型胶原基因突变引起的遗传性骨病,以骨骼脆性增加、易发生长骨骨折及椎体压缩性骨折,并发骨骼畸形为特征,是遗传性骨质疏松症原因。该病多呈常染色体显性遗传,少数表现为隐性遗传。
会上还对OI的遗传学机制和治疗进行了交流。瑞典研究者对3例OI患者的COL1A1 和COL1A2基因进行分析发现了3种新的突变,即COL1A1基因羧基末端前肽剪切位点Asp1219Asn突变、COL1A2 Gln206终止突变,及COL1A2基因的Gly757Ser突变。美国研究者报道了软骨相关蛋白(CRTAP)基因和脯氨基羟化酶(P3H1)基因突变可引起Ⅰ型胶原脯氨基羟化异常,导致常染色体隐性遗传的成骨不全。帕米膦酸钠和利噻膦酸钠治疗OI有较好疗效,可明显增加骨密度、降低骨折风险。德国一项研究报告,PTH1-34片段治疗成年OI患者也有类似疗效。, 百拇医药