冻干技术助力口崩片发展
目前，口腔崩解片主要制备工艺技术有固态溶液法、直接压片法，冷冻干燥法。冻干法是采用冷冻干燥的方式，使得载有药物的辅料形成疏松多孔的结构，从而使得药物能够在水中迅速溶解，并且具有极快的崩解能力。近年来，我国研究人员在使用冻干技术制备口崩片研究领域方面取得了快速进展。量子高科(北京)研究院有限公司的研究人员在原有技术的基础上，在对各类技术优缺点的充分分析前提下，吸取这些技术的原有优点，大胆创新，使用新材料、新矫味技术、新包装材料、新工艺路线和生产设备，形成可保护的知识产权，在降低成本的前提下，提高给药系统的适用范围，并探索其作为多肽蛋白类药物给药的可行性。
▲选择最适宜的辅料和掩味方法
研究人员考察各种辅料单独使用及复配使用的优缺点，发掘出其应用在冻干片处方中的价值，并通过载药实验进一步考察其应用的可行性(重点关注对触变性材料的研究)。他们还通过选定模型药物，通过单因素考察实验研究了不同辅料、同一辅料的不同用量、不同辅料间进行复配对载药处方溶液及载药冻干片的影响。
, 百拇医药
辅料选用：多糖类替代明胶类研究人员提出，要使用新型辅料多糖类材料进行复配，以替代原明胶和水解明胶类材料，这样不但可以规避专利侵权，而且与动物来源的明胶类材料相比，没有动物源性疾病问题，如疯牛病、口蹄疫等。并且，基于多糖在蛋白多肽药物冻干过程中的保护剂作用，还可以进一步使该技术应用于目前的研究热点——蛋白类药物的非注射给药成为可能，并可以通过多糖的复配，获得适合多种不同性质药物的解决方案。研究人员还针对天然药物目前的研究热点——多酚类进行了探索，解决了多酚与传统的明胶类辅料会发生相互作用而难以应用于冻干剂型的问题。
掩味矫味：针对不同药物性质在掩味矫味方面，因工艺特点的原因，环糊精包合、粉末包衣等传统口服固体制剂掩矫味技术已经不适应冻干口崩解剂型需要。为了保证患者更好的服用依从性、扩大该制剂的应用范围，科研人员对脂质体包合、树脂吸附、降低活性物质溶解度、味蕾钝化等技术进行了深入探索，形成了针对不同性质和特点的药物的掩味矫味方案。
目前，研究人员已经探索了不同的矫味方式，包括添加甜味剂和芳香剂，pH值调节剂和酸味剂，树脂吸附，环糊精包合，粉末包衣，微球或微囊化，脂质体，苦味阻滞剂，腺苷酸(AMP)等。
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▲生产成本降至同类产品的1/5
截至目前，在冻干片研究领域，我国的研究人员形成了一整套可以缩短工艺周期、提高工艺效率、提高产成品率的工艺路线；并在此基础上，对颗粒粉碎、溶液配制、灌装方式、预冻和冻干实现方式以及以平面检测实现片重实时在线检测等重要工艺环节进行工业化试验考察，主要工艺指标均优于国外同类生产线，且生产成本降低到国外同类的产品的1/5，具有国际领先性。
粒径：对多个重要指标有影响研究发现，原料粒径过大时，会造成混悬液沉降速率加快，内部不均一，分装预冻过程中大粒径原料也会迅速沉至片剂的底部，最终片剂产品外观粗糙，不光滑，底部粉性较强，含量不均匀，普遍低于100%，且由于底部原料的沉降堆积，不利于冷冻干燥，容易形成底部溶化，粘壁。
研究发现，原料的粒径也会影响片剂溶出度；粒径粗糙严重影响口感，沙砾感无法提高患者的顺应性。同样需要注意的是，对于某些刺激性较强的药物，粒径过小也会使矫味的难度增加，增加了药物的溶解度，同时增强药物对口腔的刺激性，所以应该根据药物的特性来选择合适的粉碎粒径。
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冻干曲线：液氮速冻方式具明显优点冻干曲线对产品最终微观效果会有很大的影响，通过对最终产品的微观结构考察可以对冻干曲线起到非常大的指导意义。研究发现，采用液氮速冻方式具有明显的优点，产品的微观孔隙非常均一、清晰，呈纵向向上延伸状，孔径细小，冰晶细小，片剂成品的外观更加光滑、细腻、亮泽、美观。而真空度低的情况则不利于产品的干燥，升华速率低，在相同的时间内，没有完全干燥，会产生轻微的塌陷，产品内部孔径杂乱无章，局部有溶蚀的空洞。
▲包装研究内外兼修
内包装：避开国外专利，冷铝材料只需符合抗弯强度系数要求
冻干法制备的片剂重量小，硬度低，脆碎度高，对潮湿更加敏感，而且要求在口腔中迅速崩解而在外界环境中要有长时间的稳定性，所以要在口腔和外界环境存在的差异因素之中，选择一种因素作为激发片剂迅速崩解的条件，通常最主要的可选择因素是口腔中的水和口腔中的温度，尤其是口腔之中的水是在剂型设计时最主要的考虑因素，因此，片剂对水越敏感，越容易在口腔中实现迅速崩解，但同时也给包装材料的设计和选择提出了更高的要求。
, 百拇医药
通常这类制剂需要选择冷成型铝作为包装材料才能保证其制剂的稳定性，但是冷成型铝都是复合材料，其各层材质的不同，也带来了物理性质的显著差异。由于冻干片的生产工艺包括冷冻和冻干两个温度剧烈变化的工艺步骤，而冷成型铝包装材料作为冻干片成型的模具参与了这两个工艺过程，因此，在铝层两侧的塑料由于其热膨胀系数的不同，会在冷冻和冻干两个工艺过程之中，导致铝材卷曲，影响工艺的正常开展。
谢勒公司在冷铝包装方面提出了相应专利并进入了我国，其发明点就是基于如上物理原理和工艺步骤提出的，冻干片的成型铝包装材料应当具备铝两侧的塑料热膨胀系数一致的性质，并获得了专利保护。
在对工艺深入研究的基础上，我国研究人员发现成型工艺过程中的参数直接的影响了冷铝的结构特征，并改变了其物理特征之一的热膨胀系数，因此冷铝成型之前的热膨胀系数在工艺过程中并不是保证工艺的最优化参数，而其抗弯强度系数才是冷铝参与工艺中最初始的重要参数，在发现这一点后，冷铝材料只需符合抗弯强度系数要求，减少了物料消耗。
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外包装：进行取药方式的直观教育由于采用冷铝包装，加之片剂本身的硬度比较低，如果对外包装不加以妥善设计，传统的药盒包装在运输和储存的过程中，可能会导致片剂受压而破碎。针对此种特殊情况，研究人员设计出了带有支撑棱的钱夹式包装，既可以满足制剂在运输和储存过程中受到足够保护的要求，也可以满足工业化包装设备的要求。
由于该剂型在全球范围内目前并未得到广泛普及，其取用方式与常规片剂相比，差异很大，因此该包装可以作为一种重要的信息载体，对患者进行取用方式的直观教育。
▲有望应用于生物大分子药物
研究证明，在所有的干燥方式中，只有真空冷冻干燥方式对于蛋白质或生命物质的活性损伤是最小的，因此我国研究机构开发的工艺流程对于制备蛋白质或多肽类生物大分子药物的冻干片或口崩片具有独特的优势。我国科研人员通过对胰岛素、抗乙肝转移因子等生物大分子在冻干过程中活性检测，发现该工艺对上述生物大分子的活性基本无影响。
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业内人士预测，未来几年，冻干片的研发将把技术开发方向重点从简单提高患者依从性向生物利用度有差异的速释片方向转移，从市场规模较大的小分子药物起步，重点为药物跨黏膜吸收机理和促黏膜吸收技术，将部分传统肌肉注射和静脉注射的药物改为冻干片口服黏膜吸收途径。而且，多糖材料本身很多是蛋白多肽类药物的冻干保护剂，可更好的在工艺过程中保持其活性，随着药物跨黏膜吸收机理的深入和促黏膜吸收技术的突破，从单次给药有效的多肽药物出发，逐步向多次给药的蛋白、疫苗类药物深入，开发黏膜给药系统。
(李和伟 王彦峰 董玲 杜波)
▲相关链接
冻干片发展小史
冻干片技术出现于20世纪70年代后期，英国惠氏公司(Wyeth&Brother)的Gregory等人采用冷冻干燥技术制造了高孔隙率的药物载体。针对这种剂型及其冻干方法，JohnWyeth&Brother公司分别在1978和1981年申请了美国专利(US4305502、US4371516)，分别为制备工艺专利和处方组成专利。在此基础上，英国惠氏公司开发了两个品种：治疗失眠和癫痫的劳拉西泮和治疗手术术中焦虑症的奥沙西泮。
法国、美国和日本都曾先后仿制该技术。法国原罗纳普朗克公司为了规避谢勒公司的专利而制成了以乳化液为基础的冻干片，称为Lyoc系列，但是辅料用量大、片剂硬度大、难以形成快速崩解和黏膜吸收，与普通口腔崩解片相比无明显优势；美国杨森公司为了规避冻干工艺，利用药物的特殊性质，制成了固态溶液片剂，但是该工艺对药物性质有严格要求，适用药物种类很窄，且因工艺缺陷，成品破损率很高；日本在仿制该技术的过程中，因核心工艺设备组合的失误而造成项目的失败。我国曾有多家公司仿制该技术，仅局限于重复谢勒公司原有技术，但因专利等障碍无法绕开而告失败。, http://www.100md.com(李和伟；王彦峰；董玲；杜波)
▲选择最适宜的辅料和掩味方法
研究人员考察各种辅料单独使用及复配使用的优缺点，发掘出其应用在冻干片处方中的价值，并通过载药实验进一步考察其应用的可行性(重点关注对触变性材料的研究)。他们还通过选定模型药物，通过单因素考察实验研究了不同辅料、同一辅料的不同用量、不同辅料间进行复配对载药处方溶液及载药冻干片的影响。
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辅料选用：多糖类替代明胶类研究人员提出，要使用新型辅料多糖类材料进行复配，以替代原明胶和水解明胶类材料，这样不但可以规避专利侵权，而且与动物来源的明胶类材料相比，没有动物源性疾病问题，如疯牛病、口蹄疫等。并且，基于多糖在蛋白多肽药物冻干过程中的保护剂作用，还可以进一步使该技术应用于目前的研究热点——蛋白类药物的非注射给药成为可能，并可以通过多糖的复配，获得适合多种不同性质药物的解决方案。研究人员还针对天然药物目前的研究热点——多酚类进行了探索，解决了多酚与传统的明胶类辅料会发生相互作用而难以应用于冻干剂型的问题。
掩味矫味：针对不同药物性质在掩味矫味方面，因工艺特点的原因，环糊精包合、粉末包衣等传统口服固体制剂掩矫味技术已经不适应冻干口崩解剂型需要。为了保证患者更好的服用依从性、扩大该制剂的应用范围，科研人员对脂质体包合、树脂吸附、降低活性物质溶解度、味蕾钝化等技术进行了深入探索，形成了针对不同性质和特点的药物的掩味矫味方案。
目前，研究人员已经探索了不同的矫味方式，包括添加甜味剂和芳香剂，pH值调节剂和酸味剂，树脂吸附，环糊精包合，粉末包衣，微球或微囊化，脂质体，苦味阻滞剂，腺苷酸(AMP)等。
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▲生产成本降至同类产品的1/5
截至目前，在冻干片研究领域，我国的研究人员形成了一整套可以缩短工艺周期、提高工艺效率、提高产成品率的工艺路线；并在此基础上，对颗粒粉碎、溶液配制、灌装方式、预冻和冻干实现方式以及以平面检测实现片重实时在线检测等重要工艺环节进行工业化试验考察，主要工艺指标均优于国外同类生产线，且生产成本降低到国外同类的产品的1/5，具有国际领先性。
粒径：对多个重要指标有影响研究发现，原料粒径过大时，会造成混悬液沉降速率加快，内部不均一，分装预冻过程中大粒径原料也会迅速沉至片剂的底部，最终片剂产品外观粗糙，不光滑，底部粉性较强，含量不均匀，普遍低于100%，且由于底部原料的沉降堆积，不利于冷冻干燥，容易形成底部溶化，粘壁。
研究发现，原料的粒径也会影响片剂溶出度；粒径粗糙严重影响口感，沙砾感无法提高患者的顺应性。同样需要注意的是，对于某些刺激性较强的药物，粒径过小也会使矫味的难度增加，增加了药物的溶解度，同时增强药物对口腔的刺激性，所以应该根据药物的特性来选择合适的粉碎粒径。
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冻干曲线：液氮速冻方式具明显优点冻干曲线对产品最终微观效果会有很大的影响，通过对最终产品的微观结构考察可以对冻干曲线起到非常大的指导意义。研究发现，采用液氮速冻方式具有明显的优点，产品的微观孔隙非常均一、清晰，呈纵向向上延伸状，孔径细小，冰晶细小，片剂成品的外观更加光滑、细腻、亮泽、美观。而真空度低的情况则不利于产品的干燥，升华速率低，在相同的时间内，没有完全干燥，会产生轻微的塌陷，产品内部孔径杂乱无章，局部有溶蚀的空洞。
▲包装研究内外兼修
内包装：避开国外专利，冷铝材料只需符合抗弯强度系数要求
冻干法制备的片剂重量小，硬度低，脆碎度高，对潮湿更加敏感，而且要求在口腔中迅速崩解而在外界环境中要有长时间的稳定性，所以要在口腔和外界环境存在的差异因素之中，选择一种因素作为激发片剂迅速崩解的条件，通常最主要的可选择因素是口腔中的水和口腔中的温度，尤其是口腔之中的水是在剂型设计时最主要的考虑因素，因此，片剂对水越敏感，越容易在口腔中实现迅速崩解，但同时也给包装材料的设计和选择提出了更高的要求。
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通常这类制剂需要选择冷成型铝作为包装材料才能保证其制剂的稳定性，但是冷成型铝都是复合材料，其各层材质的不同，也带来了物理性质的显著差异。由于冻干片的生产工艺包括冷冻和冻干两个温度剧烈变化的工艺步骤，而冷成型铝包装材料作为冻干片成型的模具参与了这两个工艺过程，因此，在铝层两侧的塑料由于其热膨胀系数的不同，会在冷冻和冻干两个工艺过程之中，导致铝材卷曲，影响工艺的正常开展。
谢勒公司在冷铝包装方面提出了相应专利并进入了我国，其发明点就是基于如上物理原理和工艺步骤提出的，冻干片的成型铝包装材料应当具备铝两侧的塑料热膨胀系数一致的性质，并获得了专利保护。
在对工艺深入研究的基础上，我国研究人员发现成型工艺过程中的参数直接的影响了冷铝的结构特征，并改变了其物理特征之一的热膨胀系数，因此冷铝成型之前的热膨胀系数在工艺过程中并不是保证工艺的最优化参数，而其抗弯强度系数才是冷铝参与工艺中最初始的重要参数，在发现这一点后，冷铝材料只需符合抗弯强度系数要求，减少了物料消耗。
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外包装：进行取药方式的直观教育由于采用冷铝包装，加之片剂本身的硬度比较低，如果对外包装不加以妥善设计，传统的药盒包装在运输和储存的过程中，可能会导致片剂受压而破碎。针对此种特殊情况，研究人员设计出了带有支撑棱的钱夹式包装，既可以满足制剂在运输和储存过程中受到足够保护的要求，也可以满足工业化包装设备的要求。
由于该剂型在全球范围内目前并未得到广泛普及，其取用方式与常规片剂相比，差异很大，因此该包装可以作为一种重要的信息载体，对患者进行取用方式的直观教育。
▲有望应用于生物大分子药物
研究证明，在所有的干燥方式中，只有真空冷冻干燥方式对于蛋白质或生命物质的活性损伤是最小的，因此我国研究机构开发的工艺流程对于制备蛋白质或多肽类生物大分子药物的冻干片或口崩片具有独特的优势。我国科研人员通过对胰岛素、抗乙肝转移因子等生物大分子在冻干过程中活性检测，发现该工艺对上述生物大分子的活性基本无影响。
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业内人士预测，未来几年，冻干片的研发将把技术开发方向重点从简单提高患者依从性向生物利用度有差异的速释片方向转移，从市场规模较大的小分子药物起步，重点为药物跨黏膜吸收机理和促黏膜吸收技术，将部分传统肌肉注射和静脉注射的药物改为冻干片口服黏膜吸收途径。而且，多糖材料本身很多是蛋白多肽类药物的冻干保护剂，可更好的在工艺过程中保持其活性，随着药物跨黏膜吸收机理的深入和促黏膜吸收技术的突破，从单次给药有效的多肽药物出发，逐步向多次给药的蛋白、疫苗类药物深入，开发黏膜给药系统。
(李和伟 王彦峰 董玲 杜波)
▲相关链接
冻干片发展小史
冻干片技术出现于20世纪70年代后期，英国惠氏公司(Wyeth&Brother)的Gregory等人采用冷冻干燥技术制造了高孔隙率的药物载体。针对这种剂型及其冻干方法，JohnWyeth&Brother公司分别在1978和1981年申请了美国专利(US4305502、US4371516)，分别为制备工艺专利和处方组成专利。在此基础上，英国惠氏公司开发了两个品种：治疗失眠和癫痫的劳拉西泮和治疗手术术中焦虑症的奥沙西泮。
法国、美国和日本都曾先后仿制该技术。法国原罗纳普朗克公司为了规避谢勒公司的专利而制成了以乳化液为基础的冻干片，称为Lyoc系列，但是辅料用量大、片剂硬度大、难以形成快速崩解和黏膜吸收，与普通口腔崩解片相比无明显优势；美国杨森公司为了规避冻干工艺，利用药物的特殊性质，制成了固态溶液片剂，但是该工艺对药物性质有严格要求，适用药物种类很窄，且因工艺缺陷，成品破损率很高；日本在仿制该技术的过程中，因核心工艺设备组合的失误而造成项目的失败。我国曾有多家公司仿制该技术，仅局限于重复谢勒公司原有技术，但因专利等障碍无法绕开而告失败。, http://www.100md.com(李和伟；王彦峰；董玲；杜波)