肺部吸入剂研发呼唤深度思考
不久前，世界知名制药公司美国辉瑞公司做出了终止销售胰岛素干粉吸入剂Exubera的决定，这一花费重金打造的被认为是重磅炸弹级的药物从巅峰跌至谷底，由此涉及的相关损失达28亿美元，成为迄今为止世界制药史上最惨重的失败案例。虽有消息称，该产品撤市的主要原因在于商业运作的不佳，然而，商业原因背后的导火索也被业界人士揣测，令人质疑的安全性？难以承受的性价比？遭人诟病的外观设计？还是过于超前的研发理念？由此，我们不得不对肺部吸入剂的研发加以重新审视和思考。日前，记者采访了国内的几位药物制剂专家，他们对此事件表明了自己的看法，并对肺部吸入剂的研发提出了建议。
▲研发热潮涌动
中国药学会药剂专业委员会原主任委员、上海兴康医药研究开发有限公司的郑梁元教授，是国内药剂学领域颇具声望与影响力的学术带头人之一。他告诉记者，吸入剂指一种或一种以上的药物，经特殊的给药装置给药后，药物以粉末形式进入呼吸道，发挥全身或局部作用的一种给药系统。根据给药部位的不同，吸入剂可分为鼻腔吸入和肺部吸入两种。肺部吸入剂在吸收面积、吸收速度等方面的特点，使其具有其他制剂无可比拟的优势：无胃肠道降解作用；无肝脏首过效应；药物吸收迅速，给药后起效快；大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其他方法的应用来提高；小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药；药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物；患者顺应性好，特别适用于原来需进行长期注射治疗的患者等等。正因如此，近年来肺部吸入剂的研发受到越来越多的关注。粉雾剂是肺部吸入剂的主要剂型之一。
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从“八五”攻关到“九五”攻关，以及“863”计划项目，直到近两年的上海市科委重大科技攻关项目，上海医药工业研究院金方教授进行吸入剂的研发已经有十余年了。她说，近5年来，吸入剂研究在国外占到了新剂型的一半，国外许多研究单位及公司都在进行吸入剂的开发。以肺部吸入剂为例，除吸入装置日益增多外，品种也从单一的哮喘治疗药向抗生素、生化药物及基因药物发展。企业对其前景看好，纷纷在此领域“放马圈地”，如美国的吸入治疗技术公司向Innovative Devices公司购买粉末吸入装置的专利使用权，礼来公司与Inhale公司合作开发治疗骨质疏松症药物，如雷洛昔芬粉雾剂，Centeon公司与Inhale公司合作开发治疗肺气肿的粉雾剂，包括此次撤市的辉瑞公司与Inhale公司合作开发的胰岛素粉雾剂Exubera等。目前达成的共识是：肺部吸入给药除了用于治疗肺部等局部疾病外，其趋势是朝着通过肺部达到全身性吸收的目标发展，像胰岛素、β-干扰素等药物都是开发的重点。
▲安全性应放在首位考虑
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据悉，辉瑞公司曾对外界就Exubera的长期安全性公布了一项历时8年的Ⅲ期临床试验结果，但由于患者数量太少，没有可供长期比较的对照组数据(对照组中的患者没能坚持两年以上)，加上肺功能检测目前并无标准化程序，所以长期使用吸入式胰岛素患者的肺功能受影响程度与注射胰岛素患者相比究竟有多大差异，现在还难有定论。而在今年6月举行的美国糖尿病协会的年会上，该药所致的肺功能下降及其长期安全性仍然是受普遍关注的问题。
肺部既属于机体的开放性器官，又是循环系统进行气体交换的重要场所，当空气中的粉尘微粒，各种病原体及各种化学物质的毒性和数量超过肺本身的免疫防御能力或产生超敏反应时，均可导致毒性反应，所以肺又是机体中容易遭受侵袭而受损的部位。临床研究结果也提示，药物、制剂辅料或吸收促进剂对气管、支气管或肺泡的轻微影响，都可能在长期给药过程中造成肺功能的损伤。正是由于这一原因，研究人员在研发时都使出浑身解数来解决其肺部的安全性问题。多位专家在接受采访时均强调这一观点。
金方教授认为，肺部吸入剂开发首要考虑的因素就是其安全性。由于肺部不同于消化道，无法进入体循环的药物和辅料难以被清除出体外，长期积累势必造成不良影响。因此在肺部给药中，所用的辅料要求越少越好，尽可能不加或少加其他附加剂，如果必须要用，必须是人体可接受的，并尽可能通过制剂手段减少辅料进入支气管以下的部位，以免影响肺的正常生理功能。此外，由于吸入肺内的物质不能进入体循环的会被咳嗽排出，所以像口服或注射给药途径能应用的缓控释长效技术，肺部吸入剂可能就并不适用。例如，可生物降解的微丸可用于注射剂，但如果做成吸入剂虽然可以使疗效延长，但同时由于肺部滞留时间延长，存在安全隐患。
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复旦大学裴元英教授也谈到，选择一种合适的肺部给药载体，在提高药效的同时避免给肺部带来损伤，成为肺部给药需要解决的重要课题。她曾指导学生探讨了人工肺表面活性物质(APS)作为蛋白多肽类药物肺部给药载体，利用APS与天然肺表面活性物质相似的性质，在提高蛋白多肽类药物肺部给药生物利用度的同时，减轻给药对肺部造成的损伤。其研究的出发点也正是基于安全性的考虑。他们采用二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)为主要成分，筛选制备四种APS作为胰岛素肺部给药的载体，发现有两种效果较好，既能促进药物吸收，又起到对肺组织的保护作用。
对于肺部吸入剂而言，由于粉末的表面自由能大，在吸入的过程中会聚集到一起而被上呼吸道截留，而要降低表面自由能必须加入表面活性剂，但如果加的太多长期积累势必会对肺部造成损伤。郑梁元教授花费近10年完成的“胰岛素粉雾剂”的开发项目也充分考虑了这一点，相关的技术已经申请了专利。其创新性做法就是不加入表面活性剂，而是把胰岛素用20微米以上的载体稀释，使胰岛素的细粉吸附在载体上，在吸入的过程中，胰岛素被吸入肺部，而载体被截留。这样尽可能少地减少异物进入，就会减少对肺的损伤。
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▲顺应性期待更多关注
除了安全性缺乏长期的临床证据外，Exubera存在的最大障碍就是吸入装置的设计。早在2005年，FDA专家委员会评审Exubrea时一个小组就说，尽管Exubera采用了“中性化”的包装设计，但是携带不便的问题仍然会降低患者服用Exubera时的顺应性。据说，该产品给药装置“笨重”的设计和外观不仅引起患者普遍反感，就连美国糖尿病协会新当选主席也成了该产品的强烈抵制者。
吸入剂一般需要一个专门的装置来实现给药，这个装置也就成为了开发吸入剂的一个重要因素。由于选择合适的给药装置是解决肺部给药的关键，因此吸入剂的给药装置发展很快，现在有胶囊型、泡囊型、贮库型等多种选择，可以适应不同患者的需要。
“这一点给了我们制剂研发人员一个很好的启示，即过去我们只把药物的安全有效放在了重要地位，而不太关注患者的顺应性。”金方教授由此强调，这提醒我们吸入剂的装置必须设计合理，充分考虑患者的需要，如果一个药物使用不方便，其生命力也很难长久。
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郑梁元教授也对记者说，Exubrea的吸入装置是在德国厂家专门定做的，造价特别昂贵，因而患者的承受能力有限。他们开发的胰岛素粉雾剂就充分考虑到了国内市场的现状和患者的承受能力，采用了胶囊型的很普通的吸入装置，患者使用也很方便。
北京大学药学院的张强教授也就此发表了自己的看法。他谈到，除了装置的不讨巧外，Exubera的性价比不理想也导致了患者的不接受。据文献报道，该产品的生物利用度只有10%左右，这样要达到疗效所需药量相对就增多，产品的价格自然也水涨船高，对患者来说负担自然加重。
裴元英教授同样表示：这一事件中吸入装置的特殊问题，应引起特别关注，也启示我们在研发吸入剂的过程中要考虑问题更多更全面。
▲不必“因噎废食”
Exubera的撤市，有人认为，使肺部给药制剂研发遭遇“寒流”。据悉，目前，进行肺部吸入型胰岛素开发的还有诺和诺德、礼来等国外药厂；国内也有不少单位在进行相关研究。那么，是就此放弃，还是谨慎前行？对此，各位专家纷纷表明了看法。
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郑梁元教授的个人观点是：这一产品的撤市肯定会对其他厂家的研发带来一定的影响。但是，其研发思路值得肯定，仍给药学工作者提供了可借鉴的研究方向。多肽蛋白类药物因口服有首过效应，而注射又带来不便，所以吸入剂是一种不错的剂型选择。以胰岛素为例，从目前的研究现状看，其非注射给药途径除了吸入给药外，口服和黏膜给药都有人涉及，但从效果来看，吸入给药是最为成功的。当然，由于肺部给药存在人体差异，不像注射剂那样基本都会起效，因此Exubera在FDA的上市批准中，对适用人群范围作了一些使用限制，如肺部疾病病情不稳定或无法控制的患者不能使用，吸烟或戒烟6个月内的患者不可使用，哮喘、气管炎、肺气肿患者不推荐使用；在使用过程中需要进行肺功能检查等。由于安全性监测和疗效分析比较需要较长的时间才能完成，因此，对使用中肺功能的评价和研究仍要继续进行。
张强教授表示，目前，还不应急于下结论否定胰岛素的肺部吸入这一给药途径。他认为，肺部的功能十分重要，是气血交换的重要场所，也是比较敏感的部位，肺部吸入并不是长期给药的常规途径，像哮喘等疾病的肺部给药多是在发作时才应用的，而胰岛素吸入剂要每天给药3~4次，反复刺激对肺部的安全性必须要通过长时间的考察来验证。同时，胰岛素吸入剂是大分子药物肺部给药的第一个重要产品，新生事物出现了一些问题也是正常的，只有通过全面、深入和长期的研究，才能最终做出正确的判断。有文献报道，目前处于研发过程中的胰岛素吸入剂有的生物利用度可达到60%以上，性价比大为改善。研究人员应耐下心来，更深入细致地做一些研究。
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金方教授则对吸入剂的发展前景仍持乐观态度，胰岛素吸入剂的上市虽然失败了，但它还是为发挥全身作用药物的吸入使用开辟了一条路。除胰岛素外，研究的肺部吸入药物还有降钙素、LHRH、白介素、胰高血糖素、甲状旁腺激素、重组人脱氧核糖核酸酶、重组人粒细胞集落刺激因子等。国内外学者进行的相关研究都不应因此事件而放弃。
她还特别强调，肺部吸入剂的研究开发须综合药剂学、医学、粉体工学、力学、机械等多方面的知识，目前我国粉雾剂品种及给药装置类型单一，上市品种仅为用于治疗哮喘的色甘酸钠、沙丁胺醇和丙酸倍氯米松粉雾剂，国内应在国外研究的基础上，抓住生物技术和基因工程发展的契机，进行粉雾剂新品种的开发，缩短与国外的差距，研制出具有国际领先水平的吸入剂产品。
本报记者 白毅, 百拇医药
▲研发热潮涌动
中国药学会药剂专业委员会原主任委员、上海兴康医药研究开发有限公司的郑梁元教授，是国内药剂学领域颇具声望与影响力的学术带头人之一。他告诉记者，吸入剂指一种或一种以上的药物，经特殊的给药装置给药后，药物以粉末形式进入呼吸道，发挥全身或局部作用的一种给药系统。根据给药部位的不同，吸入剂可分为鼻腔吸入和肺部吸入两种。肺部吸入剂在吸收面积、吸收速度等方面的特点，使其具有其他制剂无可比拟的优势：无胃肠道降解作用；无肝脏首过效应；药物吸收迅速，给药后起效快；大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其他方法的应用来提高；小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药；药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物；患者顺应性好，特别适用于原来需进行长期注射治疗的患者等等。正因如此，近年来肺部吸入剂的研发受到越来越多的关注。粉雾剂是肺部吸入剂的主要剂型之一。
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从“八五”攻关到“九五”攻关，以及“863”计划项目，直到近两年的上海市科委重大科技攻关项目，上海医药工业研究院金方教授进行吸入剂的研发已经有十余年了。她说，近5年来，吸入剂研究在国外占到了新剂型的一半，国外许多研究单位及公司都在进行吸入剂的开发。以肺部吸入剂为例，除吸入装置日益增多外，品种也从单一的哮喘治疗药向抗生素、生化药物及基因药物发展。企业对其前景看好，纷纷在此领域“放马圈地”，如美国的吸入治疗技术公司向Innovative Devices公司购买粉末吸入装置的专利使用权，礼来公司与Inhale公司合作开发治疗骨质疏松症药物，如雷洛昔芬粉雾剂，Centeon公司与Inhale公司合作开发治疗肺气肿的粉雾剂，包括此次撤市的辉瑞公司与Inhale公司合作开发的胰岛素粉雾剂Exubera等。目前达成的共识是：肺部吸入给药除了用于治疗肺部等局部疾病外，其趋势是朝着通过肺部达到全身性吸收的目标发展，像胰岛素、β-干扰素等药物都是开发的重点。
▲安全性应放在首位考虑
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据悉，辉瑞公司曾对外界就Exubera的长期安全性公布了一项历时8年的Ⅲ期临床试验结果，但由于患者数量太少，没有可供长期比较的对照组数据(对照组中的患者没能坚持两年以上)，加上肺功能检测目前并无标准化程序，所以长期使用吸入式胰岛素患者的肺功能受影响程度与注射胰岛素患者相比究竟有多大差异，现在还难有定论。而在今年6月举行的美国糖尿病协会的年会上，该药所致的肺功能下降及其长期安全性仍然是受普遍关注的问题。
肺部既属于机体的开放性器官，又是循环系统进行气体交换的重要场所，当空气中的粉尘微粒，各种病原体及各种化学物质的毒性和数量超过肺本身的免疫防御能力或产生超敏反应时，均可导致毒性反应，所以肺又是机体中容易遭受侵袭而受损的部位。临床研究结果也提示，药物、制剂辅料或吸收促进剂对气管、支气管或肺泡的轻微影响，都可能在长期给药过程中造成肺功能的损伤。正是由于这一原因，研究人员在研发时都使出浑身解数来解决其肺部的安全性问题。多位专家在接受采访时均强调这一观点。
金方教授认为，肺部吸入剂开发首要考虑的因素就是其安全性。由于肺部不同于消化道，无法进入体循环的药物和辅料难以被清除出体外，长期积累势必造成不良影响。因此在肺部给药中，所用的辅料要求越少越好，尽可能不加或少加其他附加剂，如果必须要用，必须是人体可接受的，并尽可能通过制剂手段减少辅料进入支气管以下的部位，以免影响肺的正常生理功能。此外，由于吸入肺内的物质不能进入体循环的会被咳嗽排出，所以像口服或注射给药途径能应用的缓控释长效技术，肺部吸入剂可能就并不适用。例如，可生物降解的微丸可用于注射剂，但如果做成吸入剂虽然可以使疗效延长，但同时由于肺部滞留时间延长，存在安全隐患。
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复旦大学裴元英教授也谈到，选择一种合适的肺部给药载体，在提高药效的同时避免给肺部带来损伤，成为肺部给药需要解决的重要课题。她曾指导学生探讨了人工肺表面活性物质(APS)作为蛋白多肽类药物肺部给药载体，利用APS与天然肺表面活性物质相似的性质，在提高蛋白多肽类药物肺部给药生物利用度的同时，减轻给药对肺部造成的损伤。其研究的出发点也正是基于安全性的考虑。他们采用二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)为主要成分，筛选制备四种APS作为胰岛素肺部给药的载体，发现有两种效果较好，既能促进药物吸收，又起到对肺组织的保护作用。
对于肺部吸入剂而言，由于粉末的表面自由能大，在吸入的过程中会聚集到一起而被上呼吸道截留，而要降低表面自由能必须加入表面活性剂，但如果加的太多长期积累势必会对肺部造成损伤。郑梁元教授花费近10年完成的“胰岛素粉雾剂”的开发项目也充分考虑了这一点，相关的技术已经申请了专利。其创新性做法就是不加入表面活性剂，而是把胰岛素用20微米以上的载体稀释，使胰岛素的细粉吸附在载体上，在吸入的过程中，胰岛素被吸入肺部，而载体被截留。这样尽可能少地减少异物进入，就会减少对肺的损伤。
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▲顺应性期待更多关注
除了安全性缺乏长期的临床证据外，Exubera存在的最大障碍就是吸入装置的设计。早在2005年，FDA专家委员会评审Exubrea时一个小组就说，尽管Exubera采用了“中性化”的包装设计，但是携带不便的问题仍然会降低患者服用Exubera时的顺应性。据说，该产品给药装置“笨重”的设计和外观不仅引起患者普遍反感，就连美国糖尿病协会新当选主席也成了该产品的强烈抵制者。
吸入剂一般需要一个专门的装置来实现给药，这个装置也就成为了开发吸入剂的一个重要因素。由于选择合适的给药装置是解决肺部给药的关键，因此吸入剂的给药装置发展很快，现在有胶囊型、泡囊型、贮库型等多种选择，可以适应不同患者的需要。
“这一点给了我们制剂研发人员一个很好的启示，即过去我们只把药物的安全有效放在了重要地位，而不太关注患者的顺应性。”金方教授由此强调，这提醒我们吸入剂的装置必须设计合理，充分考虑患者的需要，如果一个药物使用不方便，其生命力也很难长久。
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郑梁元教授也对记者说，Exubrea的吸入装置是在德国厂家专门定做的，造价特别昂贵，因而患者的承受能力有限。他们开发的胰岛素粉雾剂就充分考虑到了国内市场的现状和患者的承受能力，采用了胶囊型的很普通的吸入装置，患者使用也很方便。
北京大学药学院的张强教授也就此发表了自己的看法。他谈到，除了装置的不讨巧外，Exubera的性价比不理想也导致了患者的不接受。据文献报道，该产品的生物利用度只有10%左右，这样要达到疗效所需药量相对就增多，产品的价格自然也水涨船高，对患者来说负担自然加重。
裴元英教授同样表示：这一事件中吸入装置的特殊问题，应引起特别关注，也启示我们在研发吸入剂的过程中要考虑问题更多更全面。
▲不必“因噎废食”
Exubera的撤市，有人认为，使肺部给药制剂研发遭遇“寒流”。据悉，目前，进行肺部吸入型胰岛素开发的还有诺和诺德、礼来等国外药厂；国内也有不少单位在进行相关研究。那么，是就此放弃，还是谨慎前行？对此，各位专家纷纷表明了看法。
, 百拇医药
郑梁元教授的个人观点是：这一产品的撤市肯定会对其他厂家的研发带来一定的影响。但是，其研发思路值得肯定，仍给药学工作者提供了可借鉴的研究方向。多肽蛋白类药物因口服有首过效应，而注射又带来不便，所以吸入剂是一种不错的剂型选择。以胰岛素为例，从目前的研究现状看，其非注射给药途径除了吸入给药外，口服和黏膜给药都有人涉及，但从效果来看，吸入给药是最为成功的。当然，由于肺部给药存在人体差异，不像注射剂那样基本都会起效，因此Exubera在FDA的上市批准中，对适用人群范围作了一些使用限制，如肺部疾病病情不稳定或无法控制的患者不能使用，吸烟或戒烟6个月内的患者不可使用，哮喘、气管炎、肺气肿患者不推荐使用；在使用过程中需要进行肺功能检查等。由于安全性监测和疗效分析比较需要较长的时间才能完成，因此，对使用中肺功能的评价和研究仍要继续进行。
张强教授表示，目前，还不应急于下结论否定胰岛素的肺部吸入这一给药途径。他认为，肺部的功能十分重要，是气血交换的重要场所，也是比较敏感的部位，肺部吸入并不是长期给药的常规途径，像哮喘等疾病的肺部给药多是在发作时才应用的，而胰岛素吸入剂要每天给药3~4次，反复刺激对肺部的安全性必须要通过长时间的考察来验证。同时，胰岛素吸入剂是大分子药物肺部给药的第一个重要产品，新生事物出现了一些问题也是正常的，只有通过全面、深入和长期的研究，才能最终做出正确的判断。有文献报道，目前处于研发过程中的胰岛素吸入剂有的生物利用度可达到60%以上，性价比大为改善。研究人员应耐下心来，更深入细致地做一些研究。
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金方教授则对吸入剂的发展前景仍持乐观态度，胰岛素吸入剂的上市虽然失败了，但它还是为发挥全身作用药物的吸入使用开辟了一条路。除胰岛素外，研究的肺部吸入药物还有降钙素、LHRH、白介素、胰高血糖素、甲状旁腺激素、重组人脱氧核糖核酸酶、重组人粒细胞集落刺激因子等。国内外学者进行的相关研究都不应因此事件而放弃。
她还特别强调，肺部吸入剂的研究开发须综合药剂学、医学、粉体工学、力学、机械等多方面的知识，目前我国粉雾剂品种及给药装置类型单一，上市品种仅为用于治疗哮喘的色甘酸钠、沙丁胺醇和丙酸倍氯米松粉雾剂，国内应在国外研究的基础上，抓住生物技术和基因工程发展的契机，进行粉雾剂新品种的开发，缩短与国外的差距，研制出具有国际领先水平的吸入剂产品。
本报记者 白毅, 百拇医药