ATO与白血病耐药关系的探讨
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近年来,关于三氧化二砷(ATO)的研究发展很快。耐药机制的相关性研究也不断深入,现简要介绍如下。
白血病耐药株K562/AS2对阿糖胞苷敏感,而与P-糖蛋白无关
2002年卓家才等在国内首次报告了ATO耐药白血病细胞株K562/AS2的建立及其与多药耐药的关系。
K562/AS2细胞株对柔红霉素、依托泊苷也产生部分耐药,但对阿糖胞苷(Ara-C)却是敏感的。ATO与Ara-C联合应用时,对敏感细胞株K562和耐药细胞株K562/AS2有相加作用,而对多药耐药细胞株K562/AO2则为拮抗作用。
K562/AS2细胞表面P-糖蛋白(P-gp)检测显示阴性,而细胞内柔红霉素浓度与敏感细胞株K562相似,表明其多药耐药机制与P-gp作用无关。
谷胱甘肽与肿瘤细胞对ATO的敏感性相关
谷胱甘肽(GSH)是细胞内主要的巯基肽,细胞GSH含量的差异和细胞的抗氧化可能与ATO的选择性效应有关,也是决定肿瘤细胞对ATO敏感性的重要因素。如耐药肿瘤细胞的GSH呈高水平,与其他细胞相比,对ATO交叉耐药的多药耐药肿瘤细胞GSH水平较高。
GSH通过与ATO结合形成As(Gs)3,使ATO极易被药物泵排出体外,并通过清除活性氧类使ATO作用减弱。若GSH水平降低则细胞清除活性氧类的能力减弱,而对ATO敏感性增强。
抗坏血酸作为一种氧化剂,可降低GSH水平,所以与ATO联合可使耐药和复发多发性骨髓瘤细胞系的凋亡细胞增加近30%。
ATO多药耐药与抑制耐长春新碱细胞、耐阿霉素细胞和耐维A酸细胞相关
长春新碱诱导的喉癌Hep-2耐药细胞的P170表达明显升高。ATO可使Hep-2耐药细胞生长明显受抑制,出现S期阻滞和细胞凋亡,说明ATO与长春新碱无交叉耐药。
ATO作用于阿霉素耐药细胞后,细胞阿霉素含量增加,说明其在提高细胞内化疗药物浓度方面发挥作用。
ATO还可通过诱导体外细胞凋亡,使APL耐维A酸细胞产生生长抑制。用HL-60细胞系研究发现,ATO能同时诱导维A酸敏感和耐药的HL-60发生凋亡,作用强度相似,说明ATO与维A酸无交叉耐药细胞。
与ATO相关耐药细胞系有SGC、A549/R、卵巢癌耐药细胞株、Hep-2和MCF-7/ADM
ATO可诱导人胃癌耐药细胞系SGC、喉癌Hep-2耐药细胞和乳腺癌耐药细胞MCF-7/ADM的凋亡,抑制人多药耐药白血病细胞P-gp的表达并诱导其凋亡等。抑制肺癌A549/R多药耐药相关蛋白及抑制卵巢癌耐药细胞株的增殖和转移能力。, 百拇医药