启用胰岛素治疗，哪种方案好？
11月14日是世界糖尿病日，今年的“糖尿病日”因为联合国第83次全体会议的一项决议而显得格外不同，联合国全体会议决定，从2007年开始将现有的11月14日“世界糖尿病日”定为“联合国糖尿病日”。因此，糖尿病的健康宣传已成为医生、公众、媒体、政府、协会团体联合行动的一件大事。
10月25日的《新英格兰医学杂志》中，Holman等发表了4-T研究第一年的结果，比较了3种目前最为常用的口服抗糖尿病药物和胰岛素联用方案的疗效。
血糖水平保持正常对于糖尿病患者并发症(例如心肌梗死和卒中)的预防非常重要。为了达到这一目标，大多数2型糖尿病患者基本上都需要胰岛素治疗，因为当胰岛素的分泌减少时，口服抗糖尿病药物的疗效就会受到影响。许多糖尿病专家都建议，如果患者在经过几个月的最大剂量的两种口服药物治疗的情况下，糖化血红蛋白水平仍超过7%时，应该开始给予胰岛素治疗。
胰岛素剂型、剂量选择是关键
, 百拇医药
由于胰岛素的剂型越来越多，时效性各有不同，所以现在很难确定2型糖尿病患者应该如何启用胰岛素治疗。医生在开始进行胰岛素治疗时通常会担心两个问题：即胰岛素所诱导的血糖过低和体重增加。在10月25日的《新英格兰医学杂志》中，Holman等发表了4-T研究(2型糖尿病启用胰岛素治疗的研究，Treating to Target in Type 2 Diabetes)的结果，4-T研究是一项为期3年的多中心、开放标签的试验，比较了3种目前最为常用的口服抗糖尿病药物和胰岛素联用方案的疗效。这次报告的结果是4-T研究进行第一年的结果。该试验的研究对象为接受最大耐受剂量的磺脲类药物和二甲双胍治疗血糖控制仍不理想(血红蛋白水平在7%~10%)的2型糖尿病患者。研究者们比较了3种胰岛素治疗方案的优缺点：即基础胰岛素、双相胰岛素或餐时胰岛素。需要指出的一点是，该研究是由研究者设计，但是由诺和诺德公司赞助的，本试验中所用的所有胰岛素剂型都是该公司生产的。
如果血糖水平接近于目标水平时，餐后血糖水平升高是造成糖化血红蛋白水平升高的主要原因；而当平均血糖水平升高时，两餐之间血糖水平的升高是主要原因。因此，对于大多数患者来说，基础胰岛素治疗即可以使糖化血红蛋白水平接近正常，但是要使血糖水平达到正常，通常还需要再给予餐时胰岛素。
, 百拇医药
基础胰岛素各种剂型的药效学各不相同。Glargine(Lantus，赛诺菲-安万特)注射后无明显峰值，是基础胰岛素中药效维持最长而且最为稳定的剂型。Detemir(Levemir, 诺和诺德)的半衰期随着剂量的增加而延长，其峰值和半衰期介于glargine和中性鱼精蛋白锌胰岛素(neutral protamine Hagedorn,NPH )之间；后者有一个明显的峰值，而且药物代谢动力学不稳定。餐时胰岛素包括aspart(Novolog, 诺和诺德)、glulisine(Apidra, 赛诺菲-安万特)、lispro(Humalog, 礼来)和吸入型胰岛素(Exubera, 辉瑞)。这些餐时胰岛素剂型的半衰期和疗效相似，比常规人胰岛素起效快，清除也快。双相胰岛素通常都是餐时胰岛素和NPH胰岛素的混合剂型。
胰岛素剂量的选择与剂型的选择一样重要。睡前胰岛素初始剂量的选择还不是很难，比较重要的是选择什么剂量才能使清晨空腹血糖水平不超过100 mg/dL。根据说明书，许多患者都能调出合适的胰岛素剂量，这方面很少会出差错。比较常用的起始剂量是10U，或者0.1~0.2U/Kg。
, http://www.100md.com
之前的临床试验数据表明，对于大多数接受2种口服抗糖尿病药物治疗而血糖水平未能达标的患者，睡前给予glargine、NPH胰岛素，或者给予detemir每天1次或2次，都可以使其糖化血红蛋白水平达到7%或更低。与NPH胰岛素相比，夜间给予没有明显峰值的基础胰岛素剂型(glargine和detemir)发生清晨血糖过低的风险较低。
4-T研究方法尚需修正
4-T研究的目的是使每一位患者的糖化血红蛋白水平达到6.5%或更低。但该试验第一年的结果却是令人失望的，因为只有很少一部分患者的血糖水平达标：其中17%在双相胰岛素组、24%在餐时胰岛素组、8%在基础胰岛素组。这一结果与用其他胰岛素剂量滴定方法和剂型的试验相比偏低。
为什么在4-T研究的第一年只有少数患者的糖化血红蛋白水平达标呢？虽然研究中说明了糖化血红蛋白的水平以及其他的血糖指标，但是却没有详细说明胰岛素剂量的滴定方法。研究结果失败的部分原因可能是由于剂量滴定方法不够精确，或者由于进行研究的58家中心在进行剂量滴定时存在差异所致。研究者们好像没有进行标准化的胰岛素剂量滴定方法的培训，也没有对患者进行相关的教育和帮助。另外一个可能的原因是，接受餐时和双相胰岛素治疗的血糖过低的患者(血糖水平低于56 mg/dL的每个患者每年发生有症状的血糖过低事件的中位次数分别是8次和4次)被迫调整了胰岛素的剂量。此外，之前的研究表明，加入胰岛素后若继续给予磺脲类药物(与Holman等所进行的研究相似)，不仅不会有额外的临床益处，还会增加患者血糖过低的风险。
, 百拇医药
在本项研究中，基础胰岛素detemir并没有达到预期的疗效，可能是由于这种类型的胰岛素的药物代谢动力学所致——其半衰期是剂量依赖性的，而且比glargine的半衰期短。Detemir半衰期短导致患者在每天的后12小时胰岛素水平偏低，导致将近40%的患者每天需要再给药一次。此外，该研究得出了一个积极的结果，即接受detemir治疗的患者发生血糖过低的几率确实很小，大多数患者在血糖低于56mg/dL的情况下都不会发生有症状的血糖过低的事件。
4-T研究表明，餐时胰岛素和双相胰岛素不是开始胰岛素治疗的最佳选择，因为加用这两种胰岛素不仅不会获得明显的临床益处，而且还使患者血糖过低的风险不必要地增加。该研究的第二阶段应该解决以下问题：对于接受单独基础胰岛素治疗血糖未能达标的患者，下一步应该如何治疗，因为这些患者最可能从额外的餐时胰岛素治疗中获益。
目前，开始胰岛素治疗的建议还不需要因为该研究的结果而进行改变。对于接受两种最大剂量的口服抗糖尿病药物治疗、糖化血红蛋白水平仍高于7%的患者，最好的方法是继续给予二甲双胍，再加上一种基础胰岛素；磺脲类药物与胰岛素没有协同作用，应停止给药。
, 百拇医药
启用胰岛素治疗应选择哪一种方案是比较重要的一个问题，但更重要的是对哪一些患者需要做出启用胰岛素治疗的决定。此外，虽然糖尿病患者的血糖水平需要密切关注，但是临床医生要更注重进行降压治疗，因为高血压的总体心血管风险至少与高血糖是一样的。另外，在合适的情况下开始进行阿司匹林治疗、降脂治疗、戒烟以及运动锻炼和减肥计划。如果能够对患者进行教育，他们就会对自己的疾病情况更加了解，也就会知道如何解释自己的血糖记录。如果以上所述均能达标，那么无论选择哪一种胰岛素剂型，都能达到挽救患者生命的目的。
(资料来源N Engl J Med,2007, 357:1759-1761.)
相关链接
4-T试验第一年结果
背景：如果2型糖尿病患者口服抗糖尿病药物治疗的血糖控制效果仍不理想时，通常会加入胰岛素治疗，但是应该给予哪一种胰岛素治疗方案，这方面的依据很少。
, http://www.100md.com
方法：在一项开放标签的、对照、多中心试验中，共入选708例接受最大耐受剂量的二甲双胍和磺脲类药物治疗、血糖控制仍不理想(糖化血红蛋白水平为7.0%~10.0%)的患者，随机分配接受双相胰岛素aspart每天2次、餐时胰岛素aspart每天3次或基础胰岛素detemir每天1次(如有需要则每天2次)治疗。在研究进行1年时测量平均糖化血红蛋白水平、糖化血红蛋白水平达到6.5%或以下的患者的比例、血糖过低的发生率以及体重的增加情况。
结果：在1年时，双相胰岛素组(7.3%)与餐时胰岛素组(7.2%)的平均糖化血红蛋白水平相似(P=0.08)，但是基础胰岛素组的水平比较高(7.6%，与其他两组相比P均<0.001)。三个组的糖化血红蛋白水平达到6.5%或以下的患者的比例分别是17.0%、23.9%和8.1%；血糖过低事件每个患者每年的平均发生次数分别为5.7、12.0和2.3；体重分别增加了4.7kg、5.7kg和1.9kg。三个组副反应的发生率相似。
结论：在二甲双胍和磺脲类药物治疗的基础上加用一种胰岛素类似物，1年时只有很小一部分患者的糖化血红蛋白水平达到6.5%或以下。加用双相或餐时胰岛素aspart比加用基础胰岛素detemir使血糖水平降低更多，但是血糖过低和体重增加的风险增加。
(资料来源N Engl J Med,2007, 357:1716-1730. 编译 海燕), http://www.100md.com(编译 海上飞鱼)
10月25日的《新英格兰医学杂志》中，Holman等发表了4-T研究第一年的结果，比较了3种目前最为常用的口服抗糖尿病药物和胰岛素联用方案的疗效。
血糖水平保持正常对于糖尿病患者并发症(例如心肌梗死和卒中)的预防非常重要。为了达到这一目标，大多数2型糖尿病患者基本上都需要胰岛素治疗，因为当胰岛素的分泌减少时，口服抗糖尿病药物的疗效就会受到影响。许多糖尿病专家都建议，如果患者在经过几个月的最大剂量的两种口服药物治疗的情况下，糖化血红蛋白水平仍超过7%时，应该开始给予胰岛素治疗。
胰岛素剂型、剂量选择是关键
, 百拇医药
由于胰岛素的剂型越来越多，时效性各有不同，所以现在很难确定2型糖尿病患者应该如何启用胰岛素治疗。医生在开始进行胰岛素治疗时通常会担心两个问题：即胰岛素所诱导的血糖过低和体重增加。在10月25日的《新英格兰医学杂志》中，Holman等发表了4-T研究(2型糖尿病启用胰岛素治疗的研究，Treating to Target in Type 2 Diabetes)的结果，4-T研究是一项为期3年的多中心、开放标签的试验，比较了3种目前最为常用的口服抗糖尿病药物和胰岛素联用方案的疗效。这次报告的结果是4-T研究进行第一年的结果。该试验的研究对象为接受最大耐受剂量的磺脲类药物和二甲双胍治疗血糖控制仍不理想(血红蛋白水平在7%~10%)的2型糖尿病患者。研究者们比较了3种胰岛素治疗方案的优缺点：即基础胰岛素、双相胰岛素或餐时胰岛素。需要指出的一点是，该研究是由研究者设计，但是由诺和诺德公司赞助的，本试验中所用的所有胰岛素剂型都是该公司生产的。
如果血糖水平接近于目标水平时，餐后血糖水平升高是造成糖化血红蛋白水平升高的主要原因；而当平均血糖水平升高时，两餐之间血糖水平的升高是主要原因。因此，对于大多数患者来说，基础胰岛素治疗即可以使糖化血红蛋白水平接近正常，但是要使血糖水平达到正常，通常还需要再给予餐时胰岛素。
, 百拇医药
基础胰岛素各种剂型的药效学各不相同。Glargine(Lantus，赛诺菲-安万特)注射后无明显峰值，是基础胰岛素中药效维持最长而且最为稳定的剂型。Detemir(Levemir, 诺和诺德)的半衰期随着剂量的增加而延长，其峰值和半衰期介于glargine和中性鱼精蛋白锌胰岛素(neutral protamine Hagedorn,NPH )之间；后者有一个明显的峰值，而且药物代谢动力学不稳定。餐时胰岛素包括aspart(Novolog, 诺和诺德)、glulisine(Apidra, 赛诺菲-安万特)、lispro(Humalog, 礼来)和吸入型胰岛素(Exubera, 辉瑞)。这些餐时胰岛素剂型的半衰期和疗效相似，比常规人胰岛素起效快，清除也快。双相胰岛素通常都是餐时胰岛素和NPH胰岛素的混合剂型。
胰岛素剂量的选择与剂型的选择一样重要。睡前胰岛素初始剂量的选择还不是很难，比较重要的是选择什么剂量才能使清晨空腹血糖水平不超过100 mg/dL。根据说明书，许多患者都能调出合适的胰岛素剂量，这方面很少会出差错。比较常用的起始剂量是10U，或者0.1~0.2U/Kg。
, http://www.100md.com
之前的临床试验数据表明，对于大多数接受2种口服抗糖尿病药物治疗而血糖水平未能达标的患者，睡前给予glargine、NPH胰岛素，或者给予detemir每天1次或2次，都可以使其糖化血红蛋白水平达到7%或更低。与NPH胰岛素相比，夜间给予没有明显峰值的基础胰岛素剂型(glargine和detemir)发生清晨血糖过低的风险较低。
4-T研究方法尚需修正
4-T研究的目的是使每一位患者的糖化血红蛋白水平达到6.5%或更低。但该试验第一年的结果却是令人失望的，因为只有很少一部分患者的血糖水平达标：其中17%在双相胰岛素组、24%在餐时胰岛素组、8%在基础胰岛素组。这一结果与用其他胰岛素剂量滴定方法和剂型的试验相比偏低。
为什么在4-T研究的第一年只有少数患者的糖化血红蛋白水平达标呢？虽然研究中说明了糖化血红蛋白的水平以及其他的血糖指标，但是却没有详细说明胰岛素剂量的滴定方法。研究结果失败的部分原因可能是由于剂量滴定方法不够精确，或者由于进行研究的58家中心在进行剂量滴定时存在差异所致。研究者们好像没有进行标准化的胰岛素剂量滴定方法的培训，也没有对患者进行相关的教育和帮助。另外一个可能的原因是，接受餐时和双相胰岛素治疗的血糖过低的患者(血糖水平低于56 mg/dL的每个患者每年发生有症状的血糖过低事件的中位次数分别是8次和4次)被迫调整了胰岛素的剂量。此外，之前的研究表明，加入胰岛素后若继续给予磺脲类药物(与Holman等所进行的研究相似)，不仅不会有额外的临床益处，还会增加患者血糖过低的风险。
, 百拇医药
在本项研究中，基础胰岛素detemir并没有达到预期的疗效，可能是由于这种类型的胰岛素的药物代谢动力学所致——其半衰期是剂量依赖性的，而且比glargine的半衰期短。Detemir半衰期短导致患者在每天的后12小时胰岛素水平偏低，导致将近40%的患者每天需要再给药一次。此外，该研究得出了一个积极的结果，即接受detemir治疗的患者发生血糖过低的几率确实很小，大多数患者在血糖低于56mg/dL的情况下都不会发生有症状的血糖过低的事件。
4-T研究表明，餐时胰岛素和双相胰岛素不是开始胰岛素治疗的最佳选择，因为加用这两种胰岛素不仅不会获得明显的临床益处，而且还使患者血糖过低的风险不必要地增加。该研究的第二阶段应该解决以下问题：对于接受单独基础胰岛素治疗血糖未能达标的患者，下一步应该如何治疗，因为这些患者最可能从额外的餐时胰岛素治疗中获益。
目前，开始胰岛素治疗的建议还不需要因为该研究的结果而进行改变。对于接受两种最大剂量的口服抗糖尿病药物治疗、糖化血红蛋白水平仍高于7%的患者，最好的方法是继续给予二甲双胍，再加上一种基础胰岛素；磺脲类药物与胰岛素没有协同作用，应停止给药。
, 百拇医药
启用胰岛素治疗应选择哪一种方案是比较重要的一个问题，但更重要的是对哪一些患者需要做出启用胰岛素治疗的决定。此外，虽然糖尿病患者的血糖水平需要密切关注，但是临床医生要更注重进行降压治疗，因为高血压的总体心血管风险至少与高血糖是一样的。另外，在合适的情况下开始进行阿司匹林治疗、降脂治疗、戒烟以及运动锻炼和减肥计划。如果能够对患者进行教育，他们就会对自己的疾病情况更加了解，也就会知道如何解释自己的血糖记录。如果以上所述均能达标，那么无论选择哪一种胰岛素剂型，都能达到挽救患者生命的目的。
(资料来源N Engl J Med,2007, 357:1759-1761.)
相关链接
4-T试验第一年结果
背景：如果2型糖尿病患者口服抗糖尿病药物治疗的血糖控制效果仍不理想时，通常会加入胰岛素治疗，但是应该给予哪一种胰岛素治疗方案，这方面的依据很少。
, http://www.100md.com
方法：在一项开放标签的、对照、多中心试验中，共入选708例接受最大耐受剂量的二甲双胍和磺脲类药物治疗、血糖控制仍不理想(糖化血红蛋白水平为7.0%~10.0%)的患者，随机分配接受双相胰岛素aspart每天2次、餐时胰岛素aspart每天3次或基础胰岛素detemir每天1次(如有需要则每天2次)治疗。在研究进行1年时测量平均糖化血红蛋白水平、糖化血红蛋白水平达到6.5%或以下的患者的比例、血糖过低的发生率以及体重的增加情况。
结果：在1年时，双相胰岛素组(7.3%)与餐时胰岛素组(7.2%)的平均糖化血红蛋白水平相似(P=0.08)，但是基础胰岛素组的水平比较高(7.6%，与其他两组相比P均<0.001)。三个组的糖化血红蛋白水平达到6.5%或以下的患者的比例分别是17.0%、23.9%和8.1%；血糖过低事件每个患者每年的平均发生次数分别为5.7、12.0和2.3；体重分别增加了4.7kg、5.7kg和1.9kg。三个组副反应的发生率相似。
结论：在二甲双胍和磺脲类药物治疗的基础上加用一种胰岛素类似物，1年时只有很小一部分患者的糖化血红蛋白水平达到6.5%或以下。加用双相或餐时胰岛素aspart比加用基础胰岛素detemir使血糖水平降低更多，但是血糖过低和体重增加的风险增加。
(资料来源N Engl J Med,2007, 357:1716-1730. 编译 海燕), http://www.100md.com(编译 海上飞鱼)