CD4+CD25+抑制性Treg细胞如何浸润人胰腺癌
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德国癌症研究中心Nummer等的一项研究表明,胰腺癌上皮细胞表面地址素(addressin)家族分子的表达,可以协助CD4+CD25+抑制性Treg细胞实现从循环血到肿瘤组织的定向迁移。[J Natl Cancer Inst 2007, 99(15): 1188]
多项研究表明,CD4+CD25+抑制性Treg细胞可在肿瘤组织及其微环境中诱导杀伤性T细胞对肿瘤的免疫耐受,介导肿瘤的免疫逃逸。目前已在多种人类肿瘤组织中检测到Treg细胞,因而人们推测Treg细胞在肿瘤上皮内的浸润、迁移可能与肿瘤的进展有关。
为探讨Treg细胞浸润人胰腺癌组织上皮的潜在意义,Nummer等以47例胰腺癌患者的血液、肿瘤组织以及癌旁正常组织为材料,分别定量检测其内Treg细胞浸润程度、地址素家族分子及其相应配体的表达水平。研究者以Treg细胞的黏附能力以及在上皮内的迁移能力代表其浸润肿瘤上皮的能力,使用球体黏附迁移的实验模型在体外测定Treg细胞的黏附能力,使用NOD/SCID鼠的人胰腺癌种植瘤模型在体内检测Treg细胞对上皮细胞的浸润程度。在NOD/SCID鼠胰腺癌种植瘤模型中根据是否使用了地址素抗体分为地址素抗体+/-两组。
结果显示,胰腺癌组织的Treg细胞浸润程度比癌旁正常组织更高(120个细胞/mm2对80个细胞/mm2,P<0.001)。与传统意义上的CD4+T细胞相比,胰腺癌患者循环血中的CD4+CD25+Treg细胞在体外、体内实验中的黏附、迁移、浸润上皮细胞的能力均显著增强。在体外实验中发生黏附的CD4+T细胞与Treg细胞的比例分别为1.0%与5.2%(P<0.001),体外发生迁移的T细胞数分别为3332与4976(P=0.008),在体内浸润上皮的T细胞数分别为458与605(P=0.04)。另外,地址素家族蛋白在肿瘤上皮细胞表面的表达水平比癌旁正常组织上皮细胞更高,包括黏膜地址素细胞黏附分子1(MAdCAM-1)、血管细胞黏附分子1(VCAM-1)、CD62-E等。而地址素抗体+/-的体内种植瘤实验表明,Treg细胞的跨上皮迁移是由上述地址素家族蛋白及其相应配体整合素β7、CD62-L与CD166共同介导的,这些配体分子只在Treg细胞表面特异性表达。
因而研究者认为,胰腺癌上皮细胞表面地址素家族分子的表达,可以协助CD4+CD25+抑制性Treg细胞实现从循环血到肿瘤组织的定向迁移。
■ 点评
上述研究应用体内外实验探讨地址素等细胞表面分子介导CD4+CD25+抑制性Treg细胞浸润肿瘤组织的相关机制,其结论对于揭示Treg细胞在诱导机体免疫耐受、肿瘤免疫逃逸以及胰腺癌进展、侵袭、转移过程中的作用颇有意义。地址素与其他参与了胰腺癌进展、侵袭、转移的细胞表面分子可能成为未来胰腺癌综合治疗的分子靶点。
(赵玉沛 廖泉), http://www.100md.com