通心络对AMI再灌注后心肌无再流的防治及其机制(三)
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(续11月8日B10版)
心肌组织HE染色 我们通过电镜观察各组心肌组织炎症细胞浸润情况。结果显示(图4),与未见任何炎症细胞浸润的假手术组相比,在再灌注区和无再流区,模型对照组均见大量炎症细胞浸润,通心络小剂量组亦有大量炎症细胞浸润,而中剂量组炎症细胞浸润明显减少,大剂量组未见炎症细胞浸润。
以上表明,通心络可有效对抗炎症反应,保护血管内皮细胞。其机制可能是通过抑制血管内皮细胞的炎症反应、降低细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、 血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、可溶性血管细胞黏附分子-1(s VCAM-1)浓度和抑制ICAM-1 mRNA、VCAM-1 mRNA的表达,从而起到对血管内皮细胞的保护作用。
通心络对微血管内皮细胞间连接蛋白的影响
内皮细胞间连接蛋白包括:血管内皮细胞钙黏蛋白(VE-cadherin)、环连蛋白-β(β-catenin)、环连蛋白-γ(γ-catenin)。它们是反映内皮细胞结构完整性的指标,当发生AMI再灌注无再流时,再灌注区和无再流区心肌细胞间连接蛋白水平降低。
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我们的研究显示,AMI再灌注后无再流时,大剂量和中剂量通心络干预可显著提高钙黏蛋白水平,从而起到保护微血管内皮细胞结构完整性的作用。
综上所述, 内皮功能和结构受损是无再流发生的重要机制。中药通心络、腺苷和尼可地尔均可有效防治无再流。通心络、腺苷和尼可地尔可防治结构性无再流。地尔硫■可防治功能性无再流,却不能防治结构性无再流。
三、通心络稳定兔主动脉斑块
我们通过高胆固醇饮食诱导动脉粥样硬化家兔球囊损伤模型研究了斑块不稳定的可能机制和通心络稳定兔主动脉斑块的作用。
动脉粥样硬化斑块
稳定型动脉粥样硬化斑块不容易产生有症状栓塞或动脉闭塞,故不容易产生严重后果。而不稳定型动脉粥样硬化斑块的结构不稳定,易于在短期内急速进展,如形成血栓、斑块内出血等导致管腔堵塞,同时其成份易于脱落致使远端血管栓塞,即使动脉血管狭窄不太严重者发生有症状栓塞或颈动脉闭塞的危险性也较高。
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斑块不稳定的可能机制
不稳定性斑块的结构及成分 斑块顶部纤维帽的主要结缔组织成分是胶原,平滑肌细胞位于胶原之下,纤维帽下为脂质核。纤维帽是斑块中起稳定作用的成分,而脂质核是不稳定因素,所以斑块的稳定与否取决于斑块的胶原成分、平滑肌细胞与脂质核间的比例。另外,斑块自身张力、所处血管管壁的张力变化、施加于斑块上的压力等所构成的斑块所处局部环境也影响斑块的稳定性。
脂质代谢紊乱对斑块稳定性的影响 血液中高浓度的胆固醇和甘油三酯可能通过破裂的斑块表面进入或直接渗入斑块内部,增加斑块内脂质成分的比例,致使斑块不稳定。低密度脂蛋白(LDL)可通过氧化、糖化等损伤内皮细胞和平滑肌细胞,发动和维持血管壁的炎症反应,促使动脉粥样硬化发展。经修饰的氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)进入内膜被巨噬细胞吞入,形成泡沫细胞,而使胆固醇酯聚集易化,可进一步增加斑块的脂质含量和不稳定性。
通心络促进斑块稳定的作用与辛伐他汀、厄贝沙坦相当
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我们对高胆固醇饮食诱导的动脉粥样硬化家兔行球囊损伤后随机分组,分别采用通心络[1 mg/ (kg.d), n=8]、辛伐他汀[2 mg/(kg.d),n=10]、厄贝沙坦[10 mg/(kg.d),n=10]和厄贝沙坦+辛伐他汀[10 mg/(kg.d) +2 mg/(kg.d),n=8]干预,以比较各组对动脉硬化斑块的影响。我们通过斑块组织病理学检查对各组巨噬细胞染色和胶原染色进行比较。结果显示(图5),正常组可见大量巨噬细胞和丰富的胶原细胞;模型对照组只见大量巨噬细胞却几乎未见胶原细胞;辛伐他汀、厄贝沙坦单用组均见少许巨噬细胞和大量胶原细胞;辛伐他汀+厄贝沙坦联合用药组巨噬细胞更少,胶原细胞更丰富;通心络组巨噬细胞更为少见,而见大量胶原细胞。
以上提示,辛伐他汀、厄贝沙坦、通心络均具有促进斑块稳定的作用。并且在促进斑块稳定的程度上,几种干预药物之间并没有明显差异。辛伐他汀与厄贝沙坦两药合用在促进斑块稳定方面似有一定的协同作用。
四、通心络改善梗死心肌微环境对移植骨髓间充质干细胞的影响机制
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骨髓间充质干细胞(MSC)心脏移植,可改善心肌缺血再灌注和提高心肌梗死后心脏功能。但由于梗死后心肌微环境的不适宜,致使心肌梗死即刻移植的干细胞绝大多数发生凋亡。为此,我们试图利用通心络的多靶点效应,改善梗死心肌微环境,以期“干细胞心肌再生”给心肌梗死的治疗带来突破。由此,我们通过多种手段了解通心络对MSC移植的影响。
磁共振成像(MRI) 检测结果显示,只有通心络+MSC联合治疗组终点左室射血分数(LVEF)显著增加、室壁运动异常节段(DS)数显著减少,室壁增厚率显著增高,心肌梗死面积和左室质量指数(LVMI)显著减小(P<0.0001)。
单光子发射计算机体层摄影(SPECT) 检测灌注损伤程度显示(图6),通心络+MSC联合治疗组灌注损伤程度终点值显著降低,与各组比较差异显著((P<0.0001)。
与对照组相比,各治疗组灌注损伤程度在基线时均具可比性,在终点时均明显减轻(P<0.0001),且减轻程度通心络组优于单用MSC组;通心络+MSC联合治疗组未见灌注损伤。
(未完待续)
图4 电镜下HE染色图像所示各组心肌组织炎症细胞浸润
图5 病理学检查所示各组斑块组织巨噬细胞和胶原染色图像
N:正常组 H:模型组 C:合用组
T:通心络组 S:辛伐他汀组 I:厄贝沙坦组
图6 单光子发射计算机体层摄影(SPECT)显示各组灌注损伤程度, http://www.100md.com