子宫内膜癌前病变
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子宫内膜癌主要的两种类型,内膜样癌(Ⅰ型癌,占80%以上,预后较好)和浆液性乳头状癌(UPSC,Ⅱ型癌,约占5%~10%),各有其独特的临床、病理组织学和分子水平的表现。这两种癌的癌前病变各不相同。
Ⅰ型癌的癌前病变
Ⅰ型癌前病变最早的分子学改变(包括KRAS突变和PTEN功能丧失)可在腺体发生任何形态学变化前检测出来。这些病变最初是通过分子生物学方法确定的,已被命名为子宫内膜上皮内肿瘤(EIN)。
EIN的基本诊断标准包括:① 结构:局部间质内腺体过度生长。② 细胞学改变:灶状密集腺体和背景腺体的细胞学表现不同,有不典型增生的腺体改变。③ 体积>1 mm3,最大直径>1 mm。
EIN与高分化腺癌的鉴别是很困难的。从细胞学特征难以区别,目前认为有无间质反应是鉴别的重要依据。Kurman等(1994年)提出判断浸润的主要形态指征有以下几点:① 腺体不规则浸润伴有间质反应。与正常增殖期内膜间质细胞的区别是细胞为梭形,胞浆红染,而增殖期间质细胞为卵圆形,胞浆空或嗜碱性。② 腺体融合,单个腺体之间无间质分隔,腺体互相连接形成一复杂“迷宫”样结构。有的腺体上皮搭桥或“出芽”,有的表现为“背靠背”。WHO(2003年)提出一种以腺体拥挤融合、间质消失为特征的新的间质侵袭方式,称为扩张性侵袭。这一新概念的引入可以减少Ⅰ型癌的漏诊。③ 复杂的乳头状结构。有的乳头中央有少量纤维分枝,有的乳头中央纤维、血管轴心非常纤细,几乎看不到血管,呈绒毛管状结构。④内膜广泛鳞状上皮化生伴有核异型,超过2 mm2区域。
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关于内膜增生与内膜癌的关系,一般认为不典型增生是Ⅰ型癌的“前驱病变”。Ferenzy和Beergeron等(1989年)对子宫内膜增生病例进行了随访,随访1~26.7年,癌变率在非典型增生中为33%,而在无非典型增生病变中为0。Kurman等(1985年)报告170例未经治疗的内膜非典型增生病例,随访26年,约25%进展为Ⅰ型癌。
Ⅱ型癌的癌前病变
对于UPSC癌前病变的认识尚不一致。UPSC预后差,为了早期发现、早期治疗,提高对于UPSC癌前病变的认识非常重要。
早期UPSC的名称
子宫内膜上皮内癌(EIC)一词被作为UPSC的“前驱病变”(原位型UPSC)。这种暂定的UPSC前驱病变,现今被WHO分类称为浆液性EIC(Serous EIC),最初由Sherman于1992年提出,并由Ambros等于1995年开始正式使用。几乎同时,Spiegel等(1995年)将这种病变描述为子宫内膜原位癌(ECIS)。EIC或ECIS的定义是形态等同于UPSC的明显恶性的肿瘤细胞取代子宫内膜表面上皮或腺体,而没有肌层和间质侵犯。两者的概念不完全相同,ECIS的诊断名称未被广泛采用。在活检病理诊断中,仅根据形态学表现难以区分内膜高度不典型增生与原位癌。同时由于子宫内膜正常组织与宫颈不同,它没有基底膜,而腺体有基底膜,因此,子宫内膜腺体原位癌是存在的。子宫内膜癌间质浸润而没有肌层浸润,称为内膜内的子宫内膜癌。
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子宫表面癌(USC或SSC)与EIC的含义基本相同,患者预后也相似,不同之点是USC内膜间质局部有浸润,分期为Ⅰ期或ⅡA期。
Wheeler等(2000年)把EIC和USC肿瘤直径≤1 cm的病例统称为子宫微小浆液性癌(MUSC)。他们认为EIC不同于其他部位的原位癌,它可能表现为子宫内膜局部没有浸润现象,而有子宫外的病变存在,是一种特殊的临床分期。用EIC和USC不能完全反映肿瘤的生物学特性,可能误导临床医师认为此瘤仅仅是内膜表面的癌,因此推荐用MUSC的名称,有指导临床医师选择治疗方案和判断预后的意义。
Zheng等(2004年)提出子宫内膜腺体异型增生(EmGD)的概念,作为静止的良性腺体和浆液性EIC之间的过渡类型。
EIC病理组织学特征
扁平的EIC:表面上皮或腺上皮含恶性上皮细胞仅1~2层。
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多层的EIC:表面上皮或腺上皮含恶性上皮细胞5层以上。
微乳头突起:乳头形成1~2 mm突起,含有被以恶性细胞的纤维血管轴心,有时形成肉眼上可见到的外生性肿物,组织学为UPSC;细胞极向消失,呈多角形,有鞋钉细胞(hobnail cell),胞浆红染,核大,核仁明显,核分裂象易见;EIC癌细胞累及萎缩的内膜腺体,癌细胞插入基底细胞与表面上皮细胞之间,形成相似于乳腺导管Paget病样蔓延。
EIC生物学行为
相当数量的EIC或ⅠA期UPSC同时伴有子宫外的病变,且具有高复发率,均不支持它仅仅是一种上皮内癌(原位型UPSC)。
EmGD与EIC的关系
EmGD与浆液性EIC之间以及浆液性EIC与UPSC之间常有形态学过渡,而EmGD与UPSC之间没有直接过渡(在UPSC病例中,EmGD常为多灶状)。除密切相连外,EmGD的细胞学非典型性尚达不到浆液性EIC。EmGD的p53和MIB-1增生指数低于浆液性EIC而高于静止的良性内膜。EmGD常显示多个染色体部位,尤其是17p(TP53)和1p杂合性缺失。此外,在分子学对应研究中,EmGD与浆液性EIC或UPSC具有一致的杂合性缺失。
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有的作者提出UPSC发生模型:静止内膜—EmGD—浆液性EIC—UPSC,根据这个模型,p53改变是一个早期事件,累及EmGD、浆液性EIC、UPSC。p53免疫组化染色和p53突变分析有助于UPSC的早期发现。Soslow等(1998年)研究细胞表面黏附分子CD44v6表达在高级别子宫内膜癌,在浆液性癌则丢失。钙黏蛋白E(E-cadherin)、β连环蛋白(β-catenin)可能与浆液性癌子宫外沉积有关。
有关临床治疗的探讨
目前公认的是,EIC、MUSC患者的预后取决于是否存在子宫外病变,无子宫外病变即使不加放化疗,患者预后仍良好,反之,子宫外病变即使仅在显微镜下见到,患者预后亦很差。
至于现在提出的新名称EmGD的临床意义仍需进一步探讨,因其可能是良性或低度恶性,乃至于是肯定的恶性。这有待于观察EmGD是否为UPSC的真正的前驱病变。作者曾见1例绝经后出血的患者刮宫,内膜病理诊断为EmGD,临床行阴式全子宫及附件切除,子宫切除标本仍为EmGD,同时见左卵巢子宫内膜异位,以及在此基础上发生的卵巢表面微小UPSC(直径<1 mm),术后3个月复查盆腔未见异常,术后10个月复查发现血性腹水,腹水涂片中查见癌细胞(图7~9)。从该患者的发展过程,提出一个值得思考的问题:病理诊断为EmGD,临床手术是否需要腹腔探查,术中和术后是否需要腹腔化疗?还有待进一步证实。, 百拇医药