心血管高危人群降LDL-C治疗的现状与思考——指南推荐LDL-C目标值与临床实践的差距
心血管疾病在我国居于死亡原因的第一或第二位,其中冠心病(CHD)的发病率与死亡率近年来有明显上升趋势。大量的研究结果已充分证明,胆固醇升高、吸烟、高血压和糖尿病是CHD的致病性危险因素。血浆胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是CHD发生、发展的必备条件。
血浆胆固醇升高是CHD致病性危险因素
我们曾知一名14岁男孩在溜冰时猝死,尸检证实存在广泛严重的冠状动脉粥样硬化,死于急性心肌梗死。追查既往病史,该男孩的血清总胆固醇水平高达20.1 mmol/L。但由于担心药物的副作用,并没有接受降脂药物治疗。
国内外许多大样本流行病学资料都一致证实,人群中血清胆固醇水平与CHD发病率和死亡率呈显著正相关。青少年时期的血清胆固醇水平可预测生命后期发生CHD的风险。多项前瞻性长期随访研究表明,青少年血清胆固醇水平升高者,中年时发生CHD的危险性明显增加。
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从20世纪60年代开始,众多有关降低LDL-C防治CHD的临床试验结果都一致表明,无论采取何种药物或措施,只要能使LDL-C水平下降,就可明显减少CHD发病率和死亡率,降低LDL-C是防治CHD最有效的治疗措施。
CHD防治和血脂异常防治指南中有关降低LDL-C的目标值
世界多数国家和地区都制定了各自的血脂异常防治指南。这些指南中有些基本观点是完全一致的,例如,在确定使用降脂药物治疗前,应对患者心血管危险性的高低进行分析和判定,并由此确定开始降脂治疗的血脂水平和要求达到的目标值。
1. 美国胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第三次报告(ATP Ⅲ)
ATPⅢ是当前国际上非常有影响力的降脂治疗指南。除明确规定将CHD患者的血浆LDL-C控制在<2.6 mmol/L外,还提出CHD等危症者血浆LDL-C也应降至<2.6 mmol/L。有3种情况属CHD等危症:①有其他临床表现的动脉粥样硬化,包括周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病等;②糖尿病;③存在多种危险因素且预计10年CHD危险性>20%。
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2. ATPⅢ补充报告
2004年发表了有关最新临床试验对ATP Ⅲ实施影响的报告。若属极高危患者,将LDL-C降至<1.8 mmol/L(70 mg/dl)是一种治疗选择,即是基于现有临床试验证据,也是一种合理的临床策略。
3. 美国CHD二级预防指南
美国心脏学会(AHA)和美国心脏病学会(ACC)关于冠脉和其他动脉粥样硬化性血管疾病的二级预防指南2006年更新版提出,对于所有CHD以及其他动脉粥样硬化性疾病患者,应该将LDL-C降至<2.6 mmol/L(100 mg/dl),并且将LDL-C水平进一步降至<1.8 mmol/L(70 mg/dl)亦为合理。
4. 欧洲心血管疾病预防指南
2007年9月公布了临床实践中心血管疾病预防指南(Atherosclerosis 2007,194(1):1-45)。有关血脂控制的推荐如下:一般人群,总胆固醇(TC)应低于 5 mmol/L (190 mg/dl), LDL-C应低于 3 mmol/L (115 mg/dl)。极高危者(特别是有动脉粥样硬化性心血管疾病合并糖尿病者),TC应 <4.5 mmol/L(175 mg/dl),如有可能则宜<4 mmol/L(155 mg/dl), LDL-C<2.5 mmol/L(100 mg/dl),如有可能则宜<2 mmol/L ( 80 mg/dl)。
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5. 中国成人血脂异常防治指南
1997年在相关专家共同讨论的基础上提出了血脂异常防治建议。2007年公布了我国制定的中国成人血脂异常防治指南。目前推荐的血脂目标值是:①低危(10年危险性<5%):TC< 6.22 mmol/L(240 mg/dl), LDL-C<4.14 mmol/L (160 mg/dl);②中危(10年危险性5%~10%):TC<5.18 mmol/L(200 mg/dl);LDL-C<3.37 mmol/L (130 mg/dl);③高危(CHD或CHD等危症,或10年危险性10%~15%):TC<4.14 mmol/L (160 mg/dl);LDL-C<2.59 mmol/L(100 mg/dl);④极高危(急性冠脉综合征,或缺血性心血管病合并糖尿病):TC<3.11 mmol/L(120 mg/dl);LDL-C<2.07 mmol/L(80 mg/dl)。
临床实践与指南的差距
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遗憾的是,在临床实践中,上述指南的普及并不理想,降脂治疗的获益与CHD患者真正接受这一有效治疗之间仍存在巨大差距。事实上在实践中大部分CHD患者并没有达到LDL-C目标值,甚至未接受正规的降脂治疗。这在证据最多、获益最大的高危人群中表现更为突出。国外不同研究资料显示,CHD患者接受降脂治疗比率为9%~48%,仅约40%高危患者的LDL-C水平降至2.6 mmol/L (100 mg/dl)以下,并且相当一部分患者出院后未得到医师任何测定血脂或进行降脂治疗的建议。降脂治疗现状与应达到的水平还存在较大差距。尽管近年来降低LDL-C的达标率已有所升高,新的治疗指南呼吁将CHD高危患者LDL-C水平降至更低,使得其达标的难度更大。
2000年我国对在12个大城市25家三级甲等医院就诊的2136例高胆固醇血症患者的调查显示,按照血脂异常防治建议的标准,血脂控制的达标率只有26.5%, 其中CHD患者的达标率仅为16.6%。国内姜晓斐等随访106例陈旧性心肌梗死患者,血脂异常率为70.8%,实际治疗率仅为20.6%,治疗中达标率仅为25.0%。
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2006年,第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究也表明,依照我国最新成人血脂异常防治指南,患者LDL-C总达率仅为50%;按ATPⅢ标准LDL-C总达标率仅为34%。尽管患者服用他汀比例高,但实际达标率仍偏低。
2007年 欧洲心脏病学会(ESC)最新公布的亚洲血脂控制和LDL-C 达标调查结果也表明,由于他汀治疗的局限,亚洲国家的血脂控制率较低,他汀单药治疗后,CHD或糖尿病患者中近62%和所有患者的52%都未达标。欧洲TNS调查也表明,69%高脂血症或高胆固醇血症患者LDL-C未达最新的欧洲四方工作组指南推荐的<2.5 mmol/L (97 mg/dl)的目标。ESC最新发布的亚洲REALITY研究结果也表明,大约有2/3的胆固醇升高的糖尿病患者和4/5的CHD患者接受他汀单药治疗未能达标。
患者和医师都是影响降脂达标的因素
降脂治疗现状与应达到水平间的差距,可能与患者、医师或医疗机构、药物和社会经济条件等多方面因素有关。主要表现为:①患者的依从性差;②医师对降脂益处的认识不足等。
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患者自行停药(不遵从医嘱)的原因有很多,如担心药物的毒副作用、需服用多种药物、经济原因等。10%的患者常于血脂达标后或效果不明显时停用药物,另有近10%的患者服用保健品等的信念比服用有效降脂药物更强烈。即使继续服用药物,也未按时、按规律服用,常因生活不规律而忘记服药,因工作学习繁忙或嫌麻烦而未定期复查调整用药,这些均会影响治疗的达标。这些情况反映了大众对血脂常识缺乏了解,对高脂血症的潜在危害认识不足,以及对降脂治疗重要性知识的缺乏。因此,对公众普及胆固醇教育,规范降脂治疗,同时加强医务工作者对那些依从性较差患者的教育可能是较好的方法。
对我国10余个城市三级医院的1000余位医师(半数为心内科医师,其他还包括神经科、老年科、大内科、内分泌医师等等)进行调查,36.0%的医师不了解降脂治疗的首要目标;35.6%对血脂检测对象不太清楚;25.4%依据化验单参考值诊断血脂异常;9.3%使用中药降脂;约40.0%不知道血脂复查时间;27.0%不了解安全监测指标[中华全科医师杂志2005,4(2): 69-70]。
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我国2004年开始推行中国胆固醇教育计划,对广大临床医师进行深入、持久和系统的教育,迄今已取得了很大成效,但是中国的社会医疗现实使其面临巨大挑战,任重而道远。作为医务工作者应该及时主动更新知识,转变观念,提高认识,把由临床试验形成的科学临床指南转化为医疗实践,切实地贯彻到临床诊疗中去。
提高降脂达标的治疗措施
由于个体对药物的敏感性不同,不同降脂药物的效能也不一样,而且患者初始的血脂水平也会对疗效产生一定影响。许多高危尤其是LDL-C基线值较高的患者,即使采用积极有效的降脂治疗也可能达不到指南推荐值。
他汀类是目前最常用的降低LDL-C的药物,当常规剂量他汀不能使患者的LDL-C达标时,需要成倍增加剂量。然而,任何他汀剂量倍增时,降低LDL-C的疗效仅额外增加6%左右。所以,有时需要考虑采用其他策略提高达标率,如联合用药。
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已有动物实验和人体研究均证实,肠道胆固醇高吸收者伴随有肝细胞内胆固醇合成酶活性下调,而他汀对这类个体LDL-C降低的作用也较一般人群差。为了增加他汀类药物的降脂疗效,应设法降低胆固醇从肠道的吸收。曾有人采用新霉素降低肠道胆固醇吸收的措施,由于不良反应较多见,影响了该药物作为降胆固醇治疗的长期用药。
胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe)口服后被迅速吸收,广泛地结合成依折麦布-葡萄糖苷酸,作用于小肠细胞的刷状缘,可有效地抑制胆固醇吸收。由于减少胆固醇向肝脏的释放,促进了肝脏LDL受体的合成,又加速了LDL的代谢。
依折麦布常用剂量为10 mg/d,使LDL-C降低约18%~25%,与他汀类合用对LDL-C、HDL-C和甘油三酯 的抑制有相加作用,未见有临床意义的药物间药代动力学相互作用,安全性和耐受性良好。胆固醇吸收抑制剂和胆固醇合成抑制剂联合应用可能是今后提高LDL-C达标率的一种良好措施。, 百拇医药
血浆胆固醇升高是CHD致病性危险因素
我们曾知一名14岁男孩在溜冰时猝死,尸检证实存在广泛严重的冠状动脉粥样硬化,死于急性心肌梗死。追查既往病史,该男孩的血清总胆固醇水平高达20.1 mmol/L。但由于担心药物的副作用,并没有接受降脂药物治疗。
国内外许多大样本流行病学资料都一致证实,人群中血清胆固醇水平与CHD发病率和死亡率呈显著正相关。青少年时期的血清胆固醇水平可预测生命后期发生CHD的风险。多项前瞻性长期随访研究表明,青少年血清胆固醇水平升高者,中年时发生CHD的危险性明显增加。
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从20世纪60年代开始,众多有关降低LDL-C防治CHD的临床试验结果都一致表明,无论采取何种药物或措施,只要能使LDL-C水平下降,就可明显减少CHD发病率和死亡率,降低LDL-C是防治CHD最有效的治疗措施。
CHD防治和血脂异常防治指南中有关降低LDL-C的目标值
世界多数国家和地区都制定了各自的血脂异常防治指南。这些指南中有些基本观点是完全一致的,例如,在确定使用降脂药物治疗前,应对患者心血管危险性的高低进行分析和判定,并由此确定开始降脂治疗的血脂水平和要求达到的目标值。
1. 美国胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第三次报告(ATP Ⅲ)
ATPⅢ是当前国际上非常有影响力的降脂治疗指南。除明确规定将CHD患者的血浆LDL-C控制在<2.6 mmol/L外,还提出CHD等危症者血浆LDL-C也应降至<2.6 mmol/L。有3种情况属CHD等危症:①有其他临床表现的动脉粥样硬化,包括周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病等;②糖尿病;③存在多种危险因素且预计10年CHD危险性>20%。
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2. ATPⅢ补充报告
2004年发表了有关最新临床试验对ATP Ⅲ实施影响的报告。若属极高危患者,将LDL-C降至<1.8 mmol/L(70 mg/dl)是一种治疗选择,即是基于现有临床试验证据,也是一种合理的临床策略。
3. 美国CHD二级预防指南
美国心脏学会(AHA)和美国心脏病学会(ACC)关于冠脉和其他动脉粥样硬化性血管疾病的二级预防指南2006年更新版提出,对于所有CHD以及其他动脉粥样硬化性疾病患者,应该将LDL-C降至<2.6 mmol/L(100 mg/dl),并且将LDL-C水平进一步降至<1.8 mmol/L(70 mg/dl)亦为合理。
4. 欧洲心血管疾病预防指南
2007年9月公布了临床实践中心血管疾病预防指南(Atherosclerosis 2007,194(1):1-45)。有关血脂控制的推荐如下:一般人群,总胆固醇(TC)应低于 5 mmol/L (190 mg/dl), LDL-C应低于 3 mmol/L (115 mg/dl)。极高危者(特别是有动脉粥样硬化性心血管疾病合并糖尿病者),TC应 <4.5 mmol/L(175 mg/dl),如有可能则宜<4 mmol/L(155 mg/dl), LDL-C<2.5 mmol/L(100 mg/dl),如有可能则宜<2 mmol/L ( 80 mg/dl)。
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5. 中国成人血脂异常防治指南
1997年在相关专家共同讨论的基础上提出了血脂异常防治建议。2007年公布了我国制定的中国成人血脂异常防治指南。目前推荐的血脂目标值是:①低危(10年危险性<5%):TC< 6.22 mmol/L(240 mg/dl), LDL-C<4.14 mmol/L (160 mg/dl);②中危(10年危险性5%~10%):TC<5.18 mmol/L(200 mg/dl);LDL-C<3.37 mmol/L (130 mg/dl);③高危(CHD或CHD等危症,或10年危险性10%~15%):TC<4.14 mmol/L (160 mg/dl);LDL-C<2.59 mmol/L(100 mg/dl);④极高危(急性冠脉综合征,或缺血性心血管病合并糖尿病):TC<3.11 mmol/L(120 mg/dl);LDL-C<2.07 mmol/L(80 mg/dl)。
临床实践与指南的差距
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遗憾的是,在临床实践中,上述指南的普及并不理想,降脂治疗的获益与CHD患者真正接受这一有效治疗之间仍存在巨大差距。事实上在实践中大部分CHD患者并没有达到LDL-C目标值,甚至未接受正规的降脂治疗。这在证据最多、获益最大的高危人群中表现更为突出。国外不同研究资料显示,CHD患者接受降脂治疗比率为9%~48%,仅约40%高危患者的LDL-C水平降至2.6 mmol/L (100 mg/dl)以下,并且相当一部分患者出院后未得到医师任何测定血脂或进行降脂治疗的建议。降脂治疗现状与应达到的水平还存在较大差距。尽管近年来降低LDL-C的达标率已有所升高,新的治疗指南呼吁将CHD高危患者LDL-C水平降至更低,使得其达标的难度更大。
2000年我国对在12个大城市25家三级甲等医院就诊的2136例高胆固醇血症患者的调查显示,按照血脂异常防治建议的标准,血脂控制的达标率只有26.5%, 其中CHD患者的达标率仅为16.6%。国内姜晓斐等随访106例陈旧性心肌梗死患者,血脂异常率为70.8%,实际治疗率仅为20.6%,治疗中达标率仅为25.0%。
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2006年,第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究也表明,依照我国最新成人血脂异常防治指南,患者LDL-C总达率仅为50%;按ATPⅢ标准LDL-C总达标率仅为34%。尽管患者服用他汀比例高,但实际达标率仍偏低。
2007年 欧洲心脏病学会(ESC)最新公布的亚洲血脂控制和LDL-C 达标调查结果也表明,由于他汀治疗的局限,亚洲国家的血脂控制率较低,他汀单药治疗后,CHD或糖尿病患者中近62%和所有患者的52%都未达标。欧洲TNS调查也表明,69%高脂血症或高胆固醇血症患者LDL-C未达最新的欧洲四方工作组指南推荐的<2.5 mmol/L (97 mg/dl)的目标。ESC最新发布的亚洲REALITY研究结果也表明,大约有2/3的胆固醇升高的糖尿病患者和4/5的CHD患者接受他汀单药治疗未能达标。
患者和医师都是影响降脂达标的因素
降脂治疗现状与应达到水平间的差距,可能与患者、医师或医疗机构、药物和社会经济条件等多方面因素有关。主要表现为:①患者的依从性差;②医师对降脂益处的认识不足等。
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患者自行停药(不遵从医嘱)的原因有很多,如担心药物的毒副作用、需服用多种药物、经济原因等。10%的患者常于血脂达标后或效果不明显时停用药物,另有近10%的患者服用保健品等的信念比服用有效降脂药物更强烈。即使继续服用药物,也未按时、按规律服用,常因生活不规律而忘记服药,因工作学习繁忙或嫌麻烦而未定期复查调整用药,这些均会影响治疗的达标。这些情况反映了大众对血脂常识缺乏了解,对高脂血症的潜在危害认识不足,以及对降脂治疗重要性知识的缺乏。因此,对公众普及胆固醇教育,规范降脂治疗,同时加强医务工作者对那些依从性较差患者的教育可能是较好的方法。
对我国10余个城市三级医院的1000余位医师(半数为心内科医师,其他还包括神经科、老年科、大内科、内分泌医师等等)进行调查,36.0%的医师不了解降脂治疗的首要目标;35.6%对血脂检测对象不太清楚;25.4%依据化验单参考值诊断血脂异常;9.3%使用中药降脂;约40.0%不知道血脂复查时间;27.0%不了解安全监测指标[中华全科医师杂志2005,4(2): 69-70]。
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我国2004年开始推行中国胆固醇教育计划,对广大临床医师进行深入、持久和系统的教育,迄今已取得了很大成效,但是中国的社会医疗现实使其面临巨大挑战,任重而道远。作为医务工作者应该及时主动更新知识,转变观念,提高认识,把由临床试验形成的科学临床指南转化为医疗实践,切实地贯彻到临床诊疗中去。
提高降脂达标的治疗措施
由于个体对药物的敏感性不同,不同降脂药物的效能也不一样,而且患者初始的血脂水平也会对疗效产生一定影响。许多高危尤其是LDL-C基线值较高的患者,即使采用积极有效的降脂治疗也可能达不到指南推荐值。
他汀类是目前最常用的降低LDL-C的药物,当常规剂量他汀不能使患者的LDL-C达标时,需要成倍增加剂量。然而,任何他汀剂量倍增时,降低LDL-C的疗效仅额外增加6%左右。所以,有时需要考虑采用其他策略提高达标率,如联合用药。
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已有动物实验和人体研究均证实,肠道胆固醇高吸收者伴随有肝细胞内胆固醇合成酶活性下调,而他汀对这类个体LDL-C降低的作用也较一般人群差。为了增加他汀类药物的降脂疗效,应设法降低胆固醇从肠道的吸收。曾有人采用新霉素降低肠道胆固醇吸收的措施,由于不良反应较多见,影响了该药物作为降胆固醇治疗的长期用药。
胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe)口服后被迅速吸收,广泛地结合成依折麦布-葡萄糖苷酸,作用于小肠细胞的刷状缘,可有效地抑制胆固醇吸收。由于减少胆固醇向肝脏的释放,促进了肝脏LDL受体的合成,又加速了LDL的代谢。
依折麦布常用剂量为10 mg/d,使LDL-C降低约18%~25%,与他汀类合用对LDL-C、HDL-C和甘油三酯 的抑制有相加作用,未见有临床意义的药物间药代动力学相互作用,安全性和耐受性良好。胆固醇吸收抑制剂和胆固醇合成抑制剂联合应用可能是今后提高LDL-C达标率的一种良好措施。, 百拇医药