当前位置: 首页 > 期刊 > 《中国医学论坛报》 > 2007年第46期
编号:11510750
优化慢性乙型肝炎治疗“路线图”——2007年美国肝病研究学会(AASLD)年会乙肝治疗热点报道
优化慢性乙型肝炎治疗“路线图”——2007年美国肝病研究学会(AASLD)年会乙肝治疗热点报道


     2007年11月6日,AASLD年会在美国波士顿圆满结束。会上Keeffe教授详细阐述了优化慢性乙型肝炎(CHB)治疗“路线图”的概念,并将阿德福韦酯、恩替卡韦、聚乙二醇干扰素和替比夫定同时列为CHB的一线治疗。现将Keeffe教授的报告内容整理如下。

    美国斯坦福大学医学中心Keeffe教授在会上做了关于“如何应用路线图优化CHB长期治疗”的精彩报告,探讨了如何根据早期应答指标预测远期疗效的优化治疗策略。

    Keeffe教授首先强调了CHB治疗的总体目标是减少肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌(HCC)的发生,以及降低对肝移植的需求。治疗过程中应对患者进行长期监测以评价药物的安全性、依从性及治疗应答情况,并通过优化治疗方案获得持久的病毒抑制。

    随后Keeffe教授回顾了现有指南对CHB治疗的推荐意见:对于HBeAg阳性患者,HBV DNA≥2×104 IU/ml和ALT高于正常值上限为治疗指征;对于HBeAg阴性患者,HBV DNA≥2000 IU/ml和ALT高于正常值上限为治疗指征。

    关于CHB治疗流程,Keeffe教授重点强调了以下几点:阿德福韦酯、恩替卡韦、聚乙二醇干扰素α-2a和替比夫定可同时作为优先推荐的治疗药物;普通干扰素α-2b在临床实践中已被聚乙二醇干扰素α-2a取代;拉米夫定因其高耐药率而不作为一线选择。如果患者年龄超过35~40岁,即使ALT正常,也建议做肝组织学检查。对于拉米夫定耐药的患者,加用阿德福韦酯优于换用阿德福韦酯(单纯换用会增高阿德福韦酯耐药率),而且也优于恩替卡韦单药治疗(新变异的比例高)。对于拉米夫定或阿德福韦酯耐药、肝硬化、HBV/HIV合并感染和肝移植后患者,可考虑联合治疗。

    Keeffe教授指出,现有的多数指南对应用早期应答指标预测远期疗效的介绍十分有限,还有许多问题尚未解决,例如何时、如何监测患者;何种信息可用来优化治疗等。为此Keeffe教授在会上重点提出了CHB路线图的概念:根据24周时HBV DNA水平来预测远期疗效和调整治疗方案。

    一项对26个前瞻性临床试验(涉及3400多例患者)的回顾性分析显示,治疗时血清HBV DNA受抑制程度为长期疗效的最佳预测因子。治疗过程中患者血清HBV DNA水平的改变与组织学、生化学和血清学应答在统计学上显著相关。这些资料提示,治疗引起的HBV抑制程度可用于评估治疗的有效性。

    替比夫定全球多中心GLOBE研究观察了921例HBeAg阳性和446例HBeAg阴性的核苷(酸)类似物初治CHB患者。根据24周血清HBV DNA水平将患者分为 PCR检测不到(<300 copies/ml,QL)、 QL~<103 copies/ml、103~<104 copies/ml和≥104 copies/ml 4组,分析了24周病毒抑制与104周疗效和耐药性的相关性。 结果显示,替比夫定较拉米夫定有更强的病毒抑制作用,24周时在HBeAg阳性患者中替比夫定组和拉米夫定组分别有45%和32%(P=0.0001)的患者达到QL,而HBeAg阴性患者的这一比例分别为80%和71%(P=0.0129)。2年时替比夫定组患者的血清HBV DNA与基线相比的下降幅度显著大于拉米夫定组(HBeAg阳性患者:-5.7 log10 copies/ml对-4.4 log10 copies/ml, P<0.05;HBeAg阴性患者:-5.0 log10 copies/ml对-4.2 log10 copies/ml,P<0.05),同时替比夫定组血清HBV DNA PCR检测不到的患者比例更高(HBeAg阳性患者:56% 对39%,P<0.05;HBeAg阴性患者:82%对57%,P<0.05)。

    GLOBE研究的预测性分析表明,治疗24周时血清HBV DNA水平对2年时HBV DNA PCR检测不到的患者比例、HBeAg血清学转换率、ALT复常率及病毒耐药率均有影响。替比夫定治疗24周时血清HBV DNA PCR检测不到组的HBeAg阳性患者,在2年时有82%达到HBV DNA PCR检测不到(图1),46%发生HBeAg血清学转换(图2),83%ALT复常,4%发生病毒学耐药;HBeAg阴性患者2年时有88% 达到HBV DNA PCR检测不到,83%ALT复常,2%发生病毒学耐药。而24周时血清HBV DNA≥104 copies/ml 组的患者继续治疗至2年时,HBV DNA PCR检测不到的患者比例在HBeAg阳性和阴性组均为20%(图1),HBeAg血清学转换率为6%(图2),HBeAg阳性和阴性患者组分别有30%和60%出现病毒学耐药。由此可见,24周时血清HBV DNA水平越低,2年时达到HBV PCR检测不到的患者比例、HBeAg血清学转换率、ALT复常率越高,病毒学耐药的发生率越低,该结果表明,24周时替比夫定对病毒的抑制强度能够预测2年时的治疗应答和耐药发生。

    Keeffe指出,在开始治疗后第12周应对患者的病毒学应答进行初次评估,如HBV DNA下降<1log10,则定义为原发治疗失败,对那些可能并非由依从性导致的原发治疗失败患者,应改变治疗方案(图3)。而24周是另一个非常重要的时间点,根椐治疗24周时的应答情况,可将患者分为完全病毒学应答、部分病毒学应答或不充分的病毒学应答。

    完全病毒学应答即HBV DNA<60 IU/ml(300 copies/ml)(标准PCR检测方法的检测下限)。对产生完全应答的患者,应在医生的指导下继续服用同一种药物治疗,随访间隔可延长至6个月(图4)。

    部分病毒学应答即第24周时HBV DNA水平≥60 IU/ml且<2000 IU/ml(≥300且<104 copies/ml),此时应该考虑再加用1种无交叉耐药的药物或每3个月随访1次,服药时间持续到48周。如果48周时仍是部分应答或转为不充分应答,除非HBV DNA水平稳定下降或几乎检测不到,否则应更换治疗方案。如果48周时变成完全应答,则继续按原方案治疗(图4)。

    不充分的病毒学应答即第24周时HBV DNA水平≥2000 IU/ml(≥104 copies/ml)。应答不充分的患者应改用1种作用更强的药物或再加用另1种无交叉耐药的药物(图4)。一旦换药,应每3个月复查1次。治疗48周以上应根据检测结果确定复查间隔时间,如果HBV DNA降到PCR检测不到水平,则可将复查间隔时间从3个月延至6个月, 但伴有重大疾病的患者,无论病毒学应答情况如何,都应每隔3个月复查1次。

    总之,通过Keeffe教授的讲解,与会者对CHB治疗“路线图”概念有了基本的认识:在临床实践中应用“路线图”可有效加强对CHB治疗的管理,并提高CHB治疗水平和减少耐药,最终为有效改善CHB患者的生活质量做出贡献。
    婵烇絽娲犻崜婵囧閸涱喚顩烽柛娑卞墰鏉╂棃鏌涘▎蹇撯偓浠嬪焵椤掆偓閸犳稓妲愬┑鍥┾枖鐎广儱妫涢埀顒夊灦楠炲骞囬鍛簥婵炶揪绲惧ú鎴犵不閿濆拋鍤堝Δ锔筋儥閸炴挳鏌曢崱鏇犲妽閻㈩垰缍婇幊锟犲箛椤撶偟浠愰梺鍦瑰ú銈囨閳哄懎违闁稿本绋掗悗顔剧磼閺冨倸啸濠⒀勵殜瀵爼宕橀妸褎鍓戞繛瀛樼矊妤犲摜鏁锔藉婵$偛澧界粙濠囨煛婢跺﹤鏆曟慨鐟邦樀閺佸秴鐣濋崘顭戜户闂佽鍠撻崝蹇涱敇缂佹ḿ鈻旈柣鎴烇供閸斿啴鏌¢崒姘煑缂佹顦遍埀顒冾潐缁繘锝為敃鍌氱哗閻犻缚娅g粔鍨€掑顓犫槈闁靛洤娲ㄩ埀顒傤攰濞夋盯宕㈤妶鍥ㄥ鐟滅増甯楅~澶愭偣閸ワ妇涓茬紒杈ㄧ箘閹风娀鎮滈挊澶夌病婵炲濮鹃崺鏍垂閵娾晜鍋ㄥù锝呭暟濡牓姊洪锝嗙殤闁绘搫绻濋獮瀣箣濠婂嫮鎷ㄩ梺鎸庣☉閺堫剟宕瑰⿰鍕浄妞ゆ帊鐒﹂弳顏堟煕閹哄秴宓嗛柍褜鍓氬銊╂偂閿熺姴瑙﹂幖鎼灣缁€澶娒归崗鍏肩殤闁绘繃鐩畷锟犲礃閼碱剚顔戦梺璇″枔閸斿骸鈻撻幋鐐村婵犲﹤鍟幆鍌毭归悩鎻掝劉婵犫偓閹殿喚纾鹃柟瀵稿Х瑜版煡鏌涢幒鏂库枅婵炲懎閰f俊鎾晸閿燂拷

   閻庣敻鍋婇崰鏇熺┍婵犲洤妫橀柛銉㈡櫇瑜帮拷  闂佺ǹ绻楀▍鏇㈠极閻愮儤鍎岄柣鎰靛墮椤庯拷  闁荤姴娲ょ€氼垶顢欓幋锕€绀勯柣妯诲絻缂嶏拷  闂佺懓鍚嬬划搴ㄥ磼閵娾晛鍗抽柡澶嬪焾濡拷