NAFLD:临床医生要做的关键性评估
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NAFLD患者的病史通常是这样的:30多岁,大多为男性,超重或肥胖。因肝脏超声发现“亮肝”和(或)转氨酶异常到肝病科就诊。在一系列常规检查后,医生们要面临一个问题就是,是否有无创方法可以取代肝活检?
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)对于所有肝病医生都是一个常见而又特殊的临床挑战。今年4月,在西班牙巴塞罗那召开的2007年欧洲肝病研究学会(EASL)年会上,意大利Alma Mater Studiorum大学的Giulio Marchesini教授就临床医生在NAFLD诊治中需要进行的评估发表演讲,现摘录其主要内容。
NAFLD的发病、进展及诊治特点
1. 在西方,肝脏超声检查显示,约15%~20%的成年人存在肝脏脂肪变性。存在代谢性肝病危险因素的人群数量非常庞大,西欧大约有5%的人群患有2型糖尿病,超过一半的美国人存在超重或者肥胖,而这两者均为NAFLD重要的危险因素。
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2. 疾病进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化的过程非常缓慢,患者只有在晚期才会进展为肝硬化。医生通常面对的是年轻的、没有明显症状的、生活自如的患者,他们仅存在轻度的肝功能异常。与慢性病毒性肝炎的患者相比,他们对自己肝病的关心程度要小得多。
3. 目前还没有疗效确定的治疗药物。最有效的方法就是改善生活方式,但这对患者来说很难坚持。与药物治疗相比,患者一般并不重视改变生活方式的治疗价值。流行病学调查显示,肥胖治疗试验的损耗偏倚达到20%~50%。很多资料还低估了社区样本中存在的问题。
4. 除了肝活检,其他诊断方法一般很不确定。但是肝活检是有创性操作,超过30%的患者在活检后都有疼痛感,故不易被患者所接受,不可能在大规模人群中开展,尤其是在病例随访中。肝活检的严重不良事件发生率为0.3%,死亡率为0.01%。以上这些情况,临床医生在实施检查前都应予以考虑。
肝活检能否被取代?
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一旦诊断为NAFLD,医生们就要面临下列问题:① 疾病距离肝纤维化和肝硬化还有多远?② 疾病将来会发展到什么程度?
目前,肝活检是鉴别单纯性脂肪肝和NASH唯一可靠的方法,它能够为肝脏损伤程度的评估提供很多信息,尤其是在脂肪变性、炎症坏死和纤维化3个方面。但是正如上面提到的,肝活检是有创性检查,再加上样本误差及病理科医师读片误差比率较高,限制了其在临床中的应用。
在临床上,作为肝损伤和(或)反应疗效的指标,血清转氨酶检测已得到广泛应用。但是,脂肪变性、炎症及纤维化这些病理改变与转氨酶水平之间的关系目前尚未明确。最近的一项研究显示,血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)24个月变化率与肝脏炎症及纤维化程度呈正相关,但与脂肪变性程度无关。由于血清肝酶存在波动性,基线水平和峰值间的差值并不能代表其一段时期的变化,需要连续地进行数值记录,因此单一的肝酶水平检测还不能成为肝活检的替代方法。
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最近,随着研究不断进展,涌现出很多新的技术与方法,使这一领域初现曙光。
影像学技术在脂肪变性评估中的应用
目前,脂肪变性程度的临床价值尚不确定。在几项研究中,脂肪变性未能预后纤维化的进展。高脂蛋白血症患者的脂肪变性严重,但疾病并未进一步恶化。
超声诊断脂肪变性的准确性尚可接受,但是不能鉴别NASH和NAFLD。而且,超声评价肝脏脂肪变性基于回声密度和特殊回声方式,在进展性肝纤维化患者中不是很准确。此外,还可用定量方法来评价脂肪变性,如CT与磁共振成像技术等,但这些检查还不宜在肝病科普遍实施。
Caspase 活性与炎症坏死的评估
肝脏炎症坏死和气球样变性可能代表了疾病进展的关键因素,也是目前大多数NAFLD病理分类的基础。但是,这些证据需要独立的前瞻性研究来证实。Caspase激活所调节的肝细胞凋亡也许是与NAFLD肝损伤和疾病进展相关的、特殊的细胞死亡方式。Caspase活性水平可以独立预测NASH的存在。
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最近的研究显示,血浆Caspase 3的产物——细胞角蛋白18片段水平与NASH相关。以395 U/L为临界值,受试者工作特征曲线(ROC)计算显示,该指标诊断NASH的特异性与阳性预测值接近100%,敏感性也很高,该种检测方法有可能成为临床上诊断NASH 的一个重要方法。
肝细胞凋亡也许是单纯性脂肪肝进展为NASH所涉及的二次打击中的一个关键因子。Caspase 活性的检测不仅帮助临床医师选择出需要肝活检的患者,也使无创性评价疾病进程和治疗效果成为可能。
肝纤维化评估:透明质酸检测与新型超声仪应用
低血小板计数是常见的门脉高压和肝硬化的生化标志,它可以预测纤维化。其他一些生化指标也可预测纤维化的进展,如透明质酸和Ⅳ型胶原等。在炎症情况下,胶原合成增加,透明质酸的生成也增加。在进展性肝病中,肝窦内皮细胞功能下降,细胞透明质酸盐受体及其对透明质酸的降解均有所减少,从而进一步增加了血清透明质酸水平。随着肝窦毛细血管化,血清透明质酸的水平也会随之增加。几项研究报告均显示了该生化指标在测定进展性肝纤维化中的作用,在对年龄和血清白蛋白进行调整后,NAFLD血清透明质酸与肝脏纤维化程度显著相关。
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最近新开发的一种基于瞬时弹性图的新型无创性专用超声仪Fibroscan已逐步开始应用。Carrier等最近报道一项在大样本肝病患者中采用Fibroscan诊断肝纤维化的研究。结果显示,其阳性和阴性预测值分别是74%和96%,且在不同种类的肝病中存在差异。他们认为,Fibroscan是诊断慢性肝病肝纤维化的可靠方法,它用来排除肝硬化比预测肝硬化效果更好,假阳性主要为非活动性或大结节性肝硬化。但迄今为止,还没有相关的长期研究报告。
对于脂肪变性,则会出现与纤维化相反的表现,脂肪变性的消退往往会伴随肝脏弹性的降低,而后者可能被认为是纤维化增加。因此,在这种方法取代肝活检之前,还需要更多的临床资料支持以及技术的进一步发展。
正确评估隐藏在NAFLD背后的代谢综合征
NAFLD一般总是与代谢综合征的组分相关,多种组分同时出现通常会伴随更严重的肝脏病理改变。而且,糖尿病和肥胖的出现常与疾病进展相关。目前,已开展多个研究对与进展性疾病相关的临床数据进行选择。遗憾的是,很少有纵向研究资料。
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胰岛素抵抗是连接NAFLD和代谢综合征的病理机制,后者的核心表现是肥胖和2型糖尿病。代谢综合征患者在肝脏组织学上的脂肪变性积分更高,NASH活动指数和总体NASH程度严重。总体NASH积分较高的患者更有可能存在肥胖、胰岛素抵抗或糖尿病。而且,几项研究显示,同时患有2型糖尿病的NAFLD患者的疾病更为严重,肝硬化的比例更高,肝细胞坏死也更常见。虽然糖尿病和肥胖可以通过不同的机制导致肝纤维化,但如果在一个患者身上同时出现,两者就可产生协同作用。相反,体重减轻会伴随NAFLD的部分消退,不仅仅局限于脂肪变性。这些数据显示,肥胖与糖尿病是进展性肝病的危险因素,进展性肝病包括肝硬化和肝细胞肝癌。这就给临床医师提出了挑战,需要我们考虑所有与患者肝病有关的临床情况,从而评价哪些患者存在进展为肝硬化的危险。
对NAFLD患者的评价应不仅仅局限于肝病危险。许多研究提示,因为代谢综合征的高患病率,NAFLD患者也是心血管疾病的高危人群。最近的一项横断面前瞻性研究证实,NAFLD本身就是导致心血管疾病的独立危险因素,从而进一步支持了这个猜想。因此,在NAFLD患者中,不仅要治疗他们的肝病,而且有必要对NAFLD患者心血管的总体危险度进行评估,并在仔细监督下,对潜在的心血管疾病进行治疗。, 百拇医药