弥漫大B细胞淋巴瘤治疗进展
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非霍奇金淋巴瘤(NHL)分为B细胞性、T细胞性和NK细胞性三大类,弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为其中最常见的类型,在中国约占40%左右。联合化疗方案已逐渐使DLBCL由不可治愈性疾病转变为潜在可治愈性疾病。
与DLBCL预后和治疗相关的几方面因素
在修订的欧美淋巴瘤分类标准(REAL)和WHO 2001淋巴瘤分类标准中,DLBCL被认定为一种独立的疾病类型。含有蒽环类药物的化疗方案使DLBCL变成潜在可治愈性疾病,虽然多数患者对初始化疗方案有反应,但是只有约半数的患者可被治愈。如何在治疗前筛选出对常规治疗疗效差的DLBCL患者,并根据情况合理调整治疗方案,是改善高危患者预后的关键。其中病理亚型、分期、国际预后指征 (IPI)和病变特殊部位等方面均为DLBCL治疗前必须考虑的因素。
临床和分子遗传学高危预后指征
临床上,区别高危和低危患者有重要的治疗意义,高危患者对常规化疗方案不敏感,而低危患者较为敏感,使用研究性方案会增加治疗相关毒性。此外,识别不同的危险组也有助于解释和设计临床试验。
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1993年,国际几个大研究机构对已报道的各种可能与NHL预后相关的临床因素进行多因素分析,制订出侵袭性NHL 的IPI,包括年龄 (>60岁)、临床分期 (Ⅲ~Ⅳ)、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平 (≥1倍)、体能状态 (PS)评分≥2及多处结外器官侵犯 (>1) 等5个因素。进一步可将患者分为低危组(0~1个因素)、低中危组 (2个因素)、高中危组(3个因素)和高危组 (4~5个因素)4个预后组,这4组的5年生存率分别是73%、51%、46%和26%。而在1274例60岁以下的患者中,根据年龄校正的预后模型包括分期、LDH水平和PS 评分,将患者分为4组,5年生存率分别是83%,69%,46%和32%。两个预后模型中,完全缓解(CR)率降低或复发率增加均可导致死亡率上升。这两个指标,即IPI和年龄校正的预后指征,均较Ann Arbor分期能更准确地预测长期生存。
为了研究IPI对中国高度恶性NHL患者的预测作用,研究者进行了一项纳入121例经过病理和免疫组化证实为DLBCL患者的研究,根据IPI将这些患者分为低危、中低危、中高危和高危4个亚组,各组的CR率分别是90.6%、80.6%、72.7%和41.9%,3年无病生存(DFS)率分别是59.1%、47.2%、31.8%和9.7%。因此IPI也适用于中国高危淋巴瘤患者的预后预测。
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但同一IPI亚组DLBCL患者的预后仍有较大差异。研究者进行了DLBCL患者预后与分子生物学关系的研究:通过定量RT-PCR测定了66例DLBCL患者的36个基因(包括对生存有正预测和负预测作用的基因),建立了预后模型。其中包括GCB特征性表达的基因如LMO-2和BCL-6,ABC特征性表达的基因如BCL-2, CCND-2 , SCYA-3以及淋巴结基因FN-1,通过基因测定的方式(如定量RT-PCR,cDNA基因阵列或寡核苷酸基因阵列)检测它们对预后的预测价值,目的是找到技术简单和临床实践易用的预后模型。即使在IPI低危患者中,6基因模型也识别出一些高危患者,其5年生存率仅有57%,而中危和中高危IPI患者5年生存率则仅有27%。这部分患者占DLBCL的1/3,应采用不同于常规的治疗方案。6基因模型和定量RT-PCR可用于识别可能从新治疗方法获益的患者。
治疗
与CHOP方案相比,第二、三代方案如m-BACOD、ProMACE-CytaBOM 及MACOP-B并未明显改善患者生存
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第一代联合化疗CHOP方案(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)可治愈30%的DLBCL。单中心研究提示,第二、三代方案如m-BACOD、ProMACE-CytaBOM 以及MACOP-B治疗DLBCL治愈率可达55%~65%。有随机临床研究比较了CHOP方案与第二、三代方案治疗DLBCL的疗效,每一方案包括218例患者,且各组预后因素均衡。结果发现,各组的CR率和部分缓解(PR)率无显著性差异。随访3年时,无病生存(DFS)率和总生存(OS)率分别为44%和52%,但各组差异不显著(CHOP组、ProMACE-CytaBOM组和MACOP-B组DFS率分别为41%、46%和46%,P=0.35;CHOP组、m-BACOD组和ProMACE-CytaBOM组OS率分别为54%、52%和50%,P=0.90)。各个亚组患者的生存并未因使用第三代方案而明显改善。因此,在20世纪90年代,CHOP方案仍是中危或高危晚期NHL患者的最佳治疗方案。但是,近年来随着多学科合作和分子靶向药物的发展,DLBCL的疗效也不断提高。
, http://www.100md.com 剂量强度方案与剂量密度方案也可能进一步提高疗效;对于初治患者,尚无有力证据证明在常规化疗的基础上加用自体干细胞移植可以提高疗效
一项Ⅰ期临床研究结果显示,通过将化疗周期由3周改为2周,同时进一步提高化疗药物剂量,可使化疗方案的强度提高到原来的2倍以上,且使患者的2年无进展生存(PFS)率提高到60%,这个令人兴奋的结果也提示关于淋巴瘤化疗剂量强度的问题还值得进一步研究。
为了进一步比较双周和标准3周CHOP方案对于初治DLBCL患者的疗效,中山医科大学肿瘤防治中心设计了一项随机对照研究,将93例患者分为标准3周CHOP组(47例)和研究性双周组(46例)。两组药物剂量一致,但治疗周期从3周缩短为2周并加入了预防性的集落刺激因子(G-CSF)支持治疗。结果显示,3周组和双周组患者CR率分别为66%和80.4%,其中IPI高危和中高危患者CR率分别为76.9%和37.5%,而IPI低危和中低危组则分别为81.8%和80.6%;3周组和双周组两年DFS率分别为40.43%和52.17%,其中IPI高危和中高危患者两年DFS率分别为46.15%和25%,IPI低危和中低危组则分别为57.88%和54.84%(无显著性差异)。两组患者均能耐受治疗且毒性反应大致相当。因此,对于IPI高危和中高危组患者,双周方案较3周方案能进一步提高CR率及两年DFS率,而对于IPI低危和中低危组患者差异不显著。
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在一项2×2的交叉设计研究中,年轻且乳酸脱氢酶(LDH)正常的710例患者被随机分为4个治疗组,即CHOP-21(3周CHOP), CHOP-14 (双周CHOP), CHOEP-21(3周CHOP+VP-16)和CHOEP-14(双周CHOP+VP-16),其中双周方案治疗的患者均给予预防性的G-CSF支持,治疗前有巨大肿块或结外侵犯的患者在化疗后均接受36 Gy的局部照射。结果显示,CHOEP方案较CHOP方案有更高的CR率(87.6 %对79.4%)及更高的5年无事件生存率(69.2%对57.6%)。多因素分析显示,缩短化疗间隔时间可以延长患者的OS。虽然CHOEP方案有更高的血液学毒性,但患者对研究中的4个方案均可较好地耐受。CHOEP方案应该成为年轻且预后较好患者的推荐治疗方案。
德国的一个高度恶性淋巴瘤研究组自1990年至1997年,研究共纳入312例年龄>60岁、LDH升高的侵袭性淋巴瘤患者。患者首先接受2个周期的CHOEP方案化疗,有效的患者进一步被随机分为两组:A组患者再接受3个周期化疗并给予侵犯野放疗,B组患者再化疗1个周期后即给予自体干细胞移植,其中B组65%(103/158例)患者接受了自体干细胞移植。结果显示,治疗结束后A组和B组CR率分别为62.9%和69.9%。中位随访45.5个月后,全部患者的3年OS率为63%,两组间差异不显著。B组的复发患者预后较A组差,发生复发的时间也较A组早。该研究表明,对于初治患者,尚无有力证据证明在常规化疗的基础上加用自体干细胞移植可以提高治疗效果。
(未完待续,见下期疾病周刊), http://www.100md.com