如何看待高血压临床试验结果?(一)
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过去半个多世纪以来,全世界开展了大量高血压临床研究。这些研究从早期的小样本安慰剂对照重度高血压治疗试验,发展到了最近10年的大样本活性药物对照临床试验。不可否认,这些试验成功建立了各种类型高血压治疗基础,极大地提高了高血压心脑血管并发症的防治水平。但是,在利用这些临床试验结果指导临床实践之前,应该首先对其加以正确解读和评价。
要正确地解读、评价临床试验,首先需要相关的临床医学专科常识,然后才是建立在临床试验理论和实践基础上的专业判断。此外,还必须坚持伦理原则。
评价依据1 心血管专业基本常识
要想正确地解读某个专业的临床试验,该专业的基本知识必不可少。
比如,JIKEI HEART研究表明,在3081例日本高血压、冠心病或心衰患者中,与非血管紧张素受体拮抗剂(ARB) 类活性药物相比,ARB类药物缬沙坦能使心绞痛新发或加重、心衰新发或加重以及主动脉夹层动脉瘤危险分别降低65%、47%和81%。但根据心血管专科常识判断,65%的心绞痛危险降低幅度似乎过大。
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这项开放性设计的临床试验中,常规(非ARB)治疗和ARB治疗两种方案对较易明确判断的临床终点(死亡、心肌梗死及透析和血肌酐倍增等)影响相似,但对较难判断的临床终点,如心绞痛,缬沙坦显示出了超乎寻常的预防和控制作用。这很可能是开放性临床试验采用难以明确判断的软终点的结果。
评价依据2 深入了解临床试验
要想正确解读、评价临床试验,需要从其对照设立、终点选择、结果报告以及相关的事后分析(post-hoc analysis)和荟萃分析(meta-analysis)等四个方面入手。
对照组不是简单陪衬
严格地说,非对照临床试验不太可能产生有价值的研究结果,自身前后对照也有很大的局限性。为了建立客观、准确的对照,需要采用随机、双盲等研究手段。就高血压治疗临床试验而言,主要有安慰剂对照、无药物治疗对照以及活性药物对照。
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早期的高血压临床试验一般采用安慰剂对照或无药物治疗对照,研究结果一旦有组间差异,不管是有益还是有害,毫无疑问都是治疗组药物所致。
近几年开展的一些大规模安慰剂对照临床试验实际上与以往有本质不同,对照组患者在服用安慰剂的同时可服用非试验药物的活性药物。但这些非试验药物的使用比例在治疗组和对照组往往差异很大,因此在解释结果时应非常小心,试验组与对照组之间的差异很可能源自背景治疗的差异。如HOPE研究报告,对于心血管疾病高危患者,雷米普利有预防新发糖尿病的作用。但此后在糖尿病前期患者中进行的DREAM研究未能证实这一点。DREAM研究平均4年随访结果显示,雷米普利与安慰剂相比未显示出任何预防新发糖尿病的作用。回头再看HOPE研究,雷米普利组与对照组间之所以存在新发糖尿病差异,很可能由于一些可显著增加糖尿病危险的药物(如利尿剂、β受体阻滞剂)在两组应用比例不同。遗憾的是,HOPE研究未报告这方面数据。最近发表的ADVANCE研究也存在类似问题。
解读活性药物对照临床试验结果时,更应注意其对照设置。如LIFE研究结果显示,与β受体阻滞剂阿替洛尔相比,ARB氯沙坦有1 mmHg的降收缩压优势,能使脑卒中发病率降低25%。在解释氯沙坦的预防脑卒中优势时,常将其归功于降压外作用。实际上,这可能是源于阿替洛尔不能预防脑卒中。与钙通道阻滞剂(CCB)、ARB等药物相比,阿替洛尔降中心动脉压作用较弱,而脑卒中与中心动脉收缩压关系非常密切。因此,脑卒中发病率的组间差异仍然是血压的不同所带来的。
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终点解读学问深
研究终点可以分成临床转归(clinical outcomes)和中间检测指标(intermediary outcome measures)两种。根据在试验中的重要性又可分为一、二、三级终点,一级终点是决定试验是否结束或何时结束的关键,但二级终点和三级终点在特定情况下也可决定试验是否应该结束。此外,根据研究终点的诊断标准是否统一、明确,又可分为硬终点和软终点。
1. 临床转归与中间终点
毫无疑问,以临床结局为终点的临床试验对临床工作的指导意义更大,但以中间终点为主要研究方向的临床试验也有重要意义,尤其是在阐明某种疗方预防临床事件的机制时。比如,有大量研究显示,CCB不仅降低血压作用较强,降低中心动脉压、预防颈动脉内中膜增厚的优势也非常明显。这些中间终点研究结果在很大程度上可以解释为什么CCB预防脑卒中作用比其他降压药物更强。
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2. 二级与三级终点
一级终点在临床试验中无疑是最重要的,但二、三级终点也有重要意义,可以让我们进一步了解药物之间的差异,更准确地评价试验结果。比如,LIFE研究中,以氯沙坦与阿替洛尔为基础的两种治疗方案一级复合终点(脑卒中、心肌梗死与血管性死亡)有显著差异。但通过脑卒中、心肌梗死等二级终点数据,我们可以更准确地了解氯沙坦的优势主要是预防脑卒中,这能用氯沙坦降低中心动脉压作用较强来解释,而不是尚无根据的降压外作用。
3. 硬终点和软终点
原则上,开放试验中不应该采用任何软终点。在高血压治疗临床试验中,常见软终点包括心力衰竭、心绞痛、短暂性脑缺血发作(TIA)以及糖尿病等。
心衰诊断时由于高度依赖症状和体征,缺乏统一的诊断标准,所以诊断十分困难,不同试验间心衰发生率往往差异巨大。比如,在ALLHAT研究中,除利尿剂组以外,ACEI、CCB和α1受体阻滞剂治疗组在随机分组后心衰患者都迅速增加,其主要原因很可能是部分患者入组后停止服用利尿剂,从而出现了某些支持心衰诊断的临床表现。但基于这些症状与体征所做出的诊断可能不够准确,这也是ALLHAT研究心衰发生率显著高于其他研究的原因。
新发糖尿病是最近几年临床试验的一个主要终点事件。尽管世界卫生组织和美国糖尿病学会等提供了非常明确的糖尿病诊断标准,但除了最近的DREAM研究外,很少有临床试验能够比较严格地按照这些标准诊断糖尿病。这至少可部分解释不同试验间糖尿病年发病率的差异,从NORDIL研究的近1%到VALUE研究的高达3.1%。VALUE研究发表的三篇糖尿病相关论文采用了不同的诊断标准,最初发表时缬沙坦组和氨氯地平组的糖尿病年发病率为3.2%和4.1%,后期系统研究糖尿病时变成了2.8%和3.6%。(未完待续), http://www.100md.com