降压疫苗的昨天、今天和明天
瑞士降压疫苗Ⅱa期临床研究结果的公布使人们对降压疫苗的前景充满期待。日前,本报记者采访了我国降压疫苗研制的权威专家——华中科技大学同济医学院附属协和医院廖玉华教授。廖教授就国内外降压疫苗的研究作了回顾与展望。
昨天 探寻疫苗靶点
对于高血压发病机制的研究表明,肾素-血管紧张素系统(RAS)的异常激活使血压升高,而长时间血压升高使血管发生病理重塑,并引发脑卒中、心肌肥厚、心力衰竭、肾功能衰竭等靶器官损伤。RAS已成为高血压化学药物治疗的主要靶点,临床上应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)均获得了良好的降压及靶器官保护疗效,所以研究者们尝试应用免疫阻滞的手段来阻滞RAS的各个环节,从而达到治疗高血压的目的。
在以往的研究中,抑制肾素活性是抑制RAS系统的初始步骤,抑制该系统的限速酶,理论上是最好的疫苗设计靶点。但在动物研究中发现,由于肾素蛋白有良好的免疫原性,使得血压下降的同时,动物肾脏出现严重的自身免疫反应,因而肾素疫苗的安全性问题阻碍了其进一步发展。
, http://www.100md.com
而后,英国学者开发了血管紧张素I(Ang I)疫苗——PMD 3117,并进行临床试验,在完成免疫程序后,在高血压患者体内疫苗产生高滴度抗体并能维持较长时间,但患者在撤停ACEI和ARB类降压药物后血压出现反弹。研究者观察到患者体内的醛固酮分泌受到了明显抑制,说明该疫苗能对RAS产生抑制作用,血压没有下降的原因考虑为抗体还未达到足够高的滴度。
目前瑞士Cytos生物技术公司正在研制的降压疫苗(CYT006-AngQb)则以血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)作为靶点,已进入Ⅱ期临床研究。在我国,由廖教授率领的课题组开发的鼠Ang Ⅱ 1型受体(AT1)疫苗,已完成大鼠实验,进入临床前的动物实验阶段,该疫苗通过阻断RAS系统最终的效应环境来实现降压及保护靶器官的作用。
今天 我国疫苗研制获同步进展
廖教授等在AT1受体疫苗的研制过程中发现,ATR12181短肽疫苗(AT1受体胞外序列编号为ATR12181,类毒素蛋白载体,福氏佐剂)二次免疫自发性高血压大鼠(SHR)后可产生高滴度抗体,该抗体能与AT1受体特异性结合,多剂免疫后抗体滴度可维持较长时间,能有效降低SHR的收缩压,64周后免疫组较对照组收缩压下降17 mmHg。
, 百拇医药
研究还发现,该疫苗能够显著改善心脏、肾脏及肠系膜动脉高血压的病理状况。初步观察尚未发现免疫动物发生明显的自身免疫病理改变,超微病理显示ATR12181免疫组SHR心脏与肾脏病变都比对照组轻,HE染色及Masson三色染色显示心、肾、主动脉及肠系膜动脉未见明显的免疫病理损伤。虽然该疫苗的有效性与安全性都有待进一步评价,疫苗的种属特异性也有待进一步试验阐明,但是现有的研究结果为RAS免疫阻滞治疗又提供了崭新的思路。
明天 免疫原性与安全性的完美平衡
安全性:RAS降压疫苗主要针对自身抗原产生免疫反应,因此对正常器官可能产生自身免疫损伤。目前基于短肽的降压疫苗有Ang Ⅰ疫苗、Ang Ⅱ疫苗及AT1受体疫苗。无论是动物实验还是临床Ⅰ期和Ⅱa期人体研究都已证明,Ang Ⅰ短肽或Ang Ⅱ短肽与病毒颗粒载体、载体蛋白及氢氧化铝构建的疫苗是安全的。已有的人体试验表明,其主要的不良反应包括接种区皮肤的一过性红肿结节及部分一过性感冒症状,这些也见于其他疾病疫苗的接种过程中。
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免疫原性:主动免疫Ang Ⅰ或Ang Ⅱ都可能存在“反弹”问题,疫苗产生抗体中和循环中的AngⅠ或Ang Ⅱ,RAS系统的反馈机制使得减少的Ang Ⅰ或Ang Ⅱ得到补充,可能需要多次反复免疫才能达到维持降压的目的。
适用人群:目前的降压疫苗主要针对RAS单一元素进行降压,其降压幅度有限,只能应用于1级或2级高血压(即轻中度高血压)患者;而且这些疫苗属于治疗性疫苗,不适用于有高血压家族史的健康人预防性应用。至于正常人应用后血压是否降低?妊娠妇女和儿童高血压患者,肾性或糖尿病高血压患者是否适用,尚待进一步研究。
半衰期:疫苗免疫后会刺激机体产生抗体,其半衰期主要决定于疫苗的免疫原性及靶点抗原的浓度。现在的疫苗需要每隔几个月注射一次,如选择适当的疫苗靶点以及合适的免疫剂量、载体蛋白和佐剂,将有可能研制出半衰期更长的降压疫苗。
综上所述,理想的RAS降压疫苗需要满足以下几个重要条件:①选择RAS系统中合适的环节作为免疫靶向治疗的目标;②避免针对自身组织的免疫损伤;③诱导机体产生足够的抗体。如何在疫苗的免疫原性及安全性之间达到平衡,并同时维持良好的降压效果,是人用降压疫苗尚待解决的问题。, 百拇医药
昨天 探寻疫苗靶点
对于高血压发病机制的研究表明,肾素-血管紧张素系统(RAS)的异常激活使血压升高,而长时间血压升高使血管发生病理重塑,并引发脑卒中、心肌肥厚、心力衰竭、肾功能衰竭等靶器官损伤。RAS已成为高血压化学药物治疗的主要靶点,临床上应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)均获得了良好的降压及靶器官保护疗效,所以研究者们尝试应用免疫阻滞的手段来阻滞RAS的各个环节,从而达到治疗高血压的目的。
在以往的研究中,抑制肾素活性是抑制RAS系统的初始步骤,抑制该系统的限速酶,理论上是最好的疫苗设计靶点。但在动物研究中发现,由于肾素蛋白有良好的免疫原性,使得血压下降的同时,动物肾脏出现严重的自身免疫反应,因而肾素疫苗的安全性问题阻碍了其进一步发展。
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而后,英国学者开发了血管紧张素I(Ang I)疫苗——PMD 3117,并进行临床试验,在完成免疫程序后,在高血压患者体内疫苗产生高滴度抗体并能维持较长时间,但患者在撤停ACEI和ARB类降压药物后血压出现反弹。研究者观察到患者体内的醛固酮分泌受到了明显抑制,说明该疫苗能对RAS产生抑制作用,血压没有下降的原因考虑为抗体还未达到足够高的滴度。
目前瑞士Cytos生物技术公司正在研制的降压疫苗(CYT006-AngQb)则以血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)作为靶点,已进入Ⅱ期临床研究。在我国,由廖教授率领的课题组开发的鼠Ang Ⅱ 1型受体(AT1)疫苗,已完成大鼠实验,进入临床前的动物实验阶段,该疫苗通过阻断RAS系统最终的效应环境来实现降压及保护靶器官的作用。
今天 我国疫苗研制获同步进展
廖教授等在AT1受体疫苗的研制过程中发现,ATR12181短肽疫苗(AT1受体胞外序列编号为ATR12181,类毒素蛋白载体,福氏佐剂)二次免疫自发性高血压大鼠(SHR)后可产生高滴度抗体,该抗体能与AT1受体特异性结合,多剂免疫后抗体滴度可维持较长时间,能有效降低SHR的收缩压,64周后免疫组较对照组收缩压下降17 mmHg。
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研究还发现,该疫苗能够显著改善心脏、肾脏及肠系膜动脉高血压的病理状况。初步观察尚未发现免疫动物发生明显的自身免疫病理改变,超微病理显示ATR12181免疫组SHR心脏与肾脏病变都比对照组轻,HE染色及Masson三色染色显示心、肾、主动脉及肠系膜动脉未见明显的免疫病理损伤。虽然该疫苗的有效性与安全性都有待进一步评价,疫苗的种属特异性也有待进一步试验阐明,但是现有的研究结果为RAS免疫阻滞治疗又提供了崭新的思路。
明天 免疫原性与安全性的完美平衡
安全性:RAS降压疫苗主要针对自身抗原产生免疫反应,因此对正常器官可能产生自身免疫损伤。目前基于短肽的降压疫苗有Ang Ⅰ疫苗、Ang Ⅱ疫苗及AT1受体疫苗。无论是动物实验还是临床Ⅰ期和Ⅱa期人体研究都已证明,Ang Ⅰ短肽或Ang Ⅱ短肽与病毒颗粒载体、载体蛋白及氢氧化铝构建的疫苗是安全的。已有的人体试验表明,其主要的不良反应包括接种区皮肤的一过性红肿结节及部分一过性感冒症状,这些也见于其他疾病疫苗的接种过程中。
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免疫原性:主动免疫Ang Ⅰ或Ang Ⅱ都可能存在“反弹”问题,疫苗产生抗体中和循环中的AngⅠ或Ang Ⅱ,RAS系统的反馈机制使得减少的Ang Ⅰ或Ang Ⅱ得到补充,可能需要多次反复免疫才能达到维持降压的目的。
适用人群:目前的降压疫苗主要针对RAS单一元素进行降压,其降压幅度有限,只能应用于1级或2级高血压(即轻中度高血压)患者;而且这些疫苗属于治疗性疫苗,不适用于有高血压家族史的健康人预防性应用。至于正常人应用后血压是否降低?妊娠妇女和儿童高血压患者,肾性或糖尿病高血压患者是否适用,尚待进一步研究。
半衰期:疫苗免疫后会刺激机体产生抗体,其半衰期主要决定于疫苗的免疫原性及靶点抗原的浓度。现在的疫苗需要每隔几个月注射一次,如选择适当的疫苗靶点以及合适的免疫剂量、载体蛋白和佐剂,将有可能研制出半衰期更长的降压疫苗。
综上所述,理想的RAS降压疫苗需要满足以下几个重要条件:①选择RAS系统中合适的环节作为免疫靶向治疗的目标;②避免针对自身组织的免疫损伤;③诱导机体产生足够的抗体。如何在疫苗的免疫原性及安全性之间达到平衡,并同时维持良好的降压效果,是人用降压疫苗尚待解决的问题。, 百拇医药