免疫营养——现代临床营养支持的新模式
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近30年来,临床营养支持的意义、概念及方法都有了很大的发展。现代营养支持的意义已不再只是维持氮平衡、保持瘦肉体,更重要的是提供细胞所需的营养底物,保证正常代谢的进行,改善组织、器官的功能与结构。
对感染、创伤等严重应激患者的临床观察发现,处于高代谢病理过程中或器官功能衰竭的患者,往往伴有免疫功能低下或障碍,感染性并发症是影响重症患者治疗效果的主要原因。临床给予积极的营养支持并不能使重症患者的免疫功能恢复,其疾病预后仍然较差,使得传统临床营养支持难以发挥作用。
20世纪90年代以来,一系列相关研究表明,营养支持可以改变疾病的治疗效果,不仅仅是由于纠正和预防治疗对象的营养不足,更重要的是可能是通过其中特异营养素的药理作用达到治疗的目的。某些营养物质不仅能防治营养缺乏,而且发挥改善免疫机制、调节机体炎性反应的作用。这一新概念最初被称为营养药理学(nutritional pharmacology),近年来更多学者称之为免疫营养(immunonutrition),以明确其治疗目的。有关这方面的研究成为现代临床营养支持的发展方向之一。
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免疫营养成分的作用
目前已开始应用于临床的、具有免疫药理作用的营养素包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3脂肪酸、核苷和核苷酸、膳食纤维和短链脂肪酸等。免疫营养的作用机制在于:纠正机体蛋白质-能量营养不良;提高和改善机体免疫能力,降低感染性并发症;保护肠道屏障和免疫功能,防止肠黏膜萎缩、通透性增加、细菌和内毒素移位;以特定方式刺激免疫细胞增强应答功能,维持正常、适度的免疫反应,调控细胞因子的产生和释放,减轻有害的过度炎性反应;减少多器官功能衰竭(MOF)的发生等。其中具有强力调节、增强免疫功能的免疫营养成分有以下三种。
谷氨酰胺(Gln)是人体细胞内含量最丰富的游离氨基酸(约占总量的50%~60%),是人体中最重要的氮源物质。Gln对营养不良或创伤应激患者是一种条件必需氨基酸。当机体处于高代谢应激状态下,体内Gln消耗增加,血浆和肌肉中Gln浓度明显下降,此时必须通过外在补充Gln来维持机体正常的代谢与功能,使病理状态得以逆转。Gln是肠上皮细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、成纤维细胞的重要代谢底物,充足的Gln对于维持肠屏障结构和功能的完整性、促进淋巴细胞分化增殖、增强巨噬细胞的吞噬能力及杀伤细胞活性至关重要。研究表明,补充足够的Gln有利于改善应激状态下的免疫应答,缩短康复时间,降低死亡率,富含Gln的肠内营养制剂可降低创伤患者肺炎、细菌感染、脓毒血症的发生率。Abelardo系统回顾了在内、外科接受富含Gln肠内营养辅助治疗的病例后指出,大多数患者对富含Gln的肠内营养有较好的耐受性。对于多发性损伤的患者,Gln可以通过提高机体免疫力减轻炎症反应和降低感染发生率。Gln还可以减轻肿瘤患者因化疗引起的肠道黏膜损伤。
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精氨酸(Arg)主要在肾脏合成,部分来自瓜氨酸代谢。高浓度Arg能促进多种激素的产生,如生长激素、胰岛素、抗利尿素和儿茶酚胺等,这表明Arg对免疫系统有重要影响。Arg的免疫调节机制与其代谢产物一氧化氮(NO)关系密切。NO是体内多种组织和细胞的重要生物信使,对多种免疫细胞具有调节作用。巨噬细胞内产生的NO可调节T淋巴细胞表型,促使辅助T细胞Th1向Th2转化,降低促炎细胞因子的生成,增加白介素-4(IL-4)、IL-10的表达,同时Arg酶代谢途径得以增强,产生的鸟氨酸可代替Arg发挥多种药理学效应。NO可削弱多形核粒细胞(PMN)的黏附能力,增强自然杀伤(NK)细胞活性,激活外周血单核细胞,介导巨噬细胞凋亡。低剂量NO有促T淋巴细胞有丝分裂的作用。临床研究也发现,每日膳食中补充Arg可增强细胞活性。术前给予Arg强化的肠内营养,可明显减少严重营养不良患者术后感染等并发症发生率和病死率。
ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3 PUFA)主要包括α-亚麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸,是近年来研究的热点。ω-3 PUFA可影响细胞膜结构的完整性、稳定性和流动性,影响细胞运动、受体形成、受体与配体的结合等,从而减少细胞因子的产生和释放,改善肺、肝脏、肠的血供和氧代谢。因此,ω-3 PUFA在细胞水平诱导的改变较为持久,是有效的免疫调理营养素。Heyland等研究2419例手术患者及严重创伤、烧伤、住重症监护室(ICU)的危重患者,统计分析发现应用含ω-3 PUFA营养液的患者感染性并发症的发生率明显降低,住院时间缩短,但总体病死率不受影响。近年来研究发现,ω-3 PUFA具有抗肿瘤、抗恶病质作用,它通过改变二十烷代谢诱导细胞分化,延缓肿瘤细胞的有丝分裂,抑制肿瘤新生血管生长,降低核因子NF-kB活性,减少各种促增殖因子的表达。
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免疫营养的临床应用
免疫营养在危重患者的治疗上起着积极的作用,在消化道肿瘤患者、烧伤和创伤患者、ICU住院患者中都有应用。
消化道肿瘤
消化道肿瘤患者普遍存在不同程度营养不良,肿瘤可引起机体代谢紊乱、免疫力下降,手术创伤可进一步造成机体的免疫力下降,肠道屏障免疫功能受损可引起细菌和内毒素移位,造成感染的发生率和死亡率上升。因此,免疫营养是否能在消化道肿瘤患者术后营养支持中产生积极的疗效,备受关注。从1992年Daly等开始,此后的一系列研究报告显示,对消化道肿瘤患者给予围手术期免疫营养支持(Arg、Gln、左旋-Arg、ω-3 PUFA、核糖核酸等)可有效改善内脏蛋白的合成,血清中铁清蛋白、转铁蛋白、免疫球蛋白、CD4细胞亚群、CD4/CD8以及IL-2水平均高于常规肠内营养患者。免疫营养支持可以明显降低术后感染的发生率,缩短住院时间,节约了治疗费用和总医疗费用。但也有学者指出,对于胃肠道肿瘤术后伴严重脓毒血症的危重患者给予不合理的免疫营养素非但不会提高患者的免疫应答能力,反而会因为某些特殊营养物质的含量过高,减弱了适当的炎性反应,加重肠道负担而增加患者的病死率。
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烧伤和创伤
免疫营养在烧伤和创伤患者中也得到了广泛的应用。将Arg和ω-3 PUFA加入标准营养液中应用于烧伤患者,临床结果显示免疫营养强化组与其他标准营养液组的患者相比,伤口感染明显减少、住院时间缩短、死亡率降低。对严重创伤患者,分别给予免疫营养强化剂(Arg、谷氨酸和ω-3 PUFA)或常规营养液后发现,接受免疫强化剂的患者ICU住院时间缩短,呼吸机使用时间减少。但也有研究发现,烧伤患者分别接受免疫营养剂(ω-3 PUFA、Arg和核苷酸)或高蛋白饮食,两组患者在病死率、住院时间、住院费用、呼吸机使用天数以及感染性并发症发生等方面没有差别。因此,免疫营养在烧伤和创伤患者中应用的效果可能受到多方面因素的影响,怎样才能达到最佳效果,仍需要进一步的研究。
危重病
目前,免疫营养在ICU的危重患者中的作用,仍然存在争论。Beale等对1482例ICU患者进行了荟萃分析,结果显示免疫营养对患者的病死率没有影响,但它可降低减少了感染率、减少机械通气时间和缩短总住院时间。随后在Atkinson、Montejo等的研究也标明表明,使用免疫营养可缩短全身炎症反应综合征(SIRS)的时间,降低了感染(包括腹腔脓肿、院内获得性肺炎和菌血症)的发生率,降低MOF的发生率,减少了呼吸机使用时间、ICU住院时间和总住院时间,但病死率没有变化。但是Galban等报道告,在181例ICU患者的随机调查试实验中,使用免疫营养后,危重病评分(APACHE评分)在10分~15分的患者病死率明显下降,而APACHE较高的患者死亡率并没有改变。
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在临床中应用免疫营养时应注意以下三个方面。
摄入剂量:摄入剂量过低将直接导致免疫营养治疗无效,不能达到免疫调节的药理学作用。实施免疫营养治疗需要达到最低限量,才能发挥其免疫调节的作用,但目前研究对“最低限量”尚无确切结论。
应用时机:应用时机与早期肠内营养治疗一样,应从早期开始,最好在伤后72小时内进行,避免早期过度炎症反应。
适应证:疾病的严重程度是影响免疫营养治疗效果的另一个主要因素。对严重脓毒症、休克、多器官功能不全的危重患者进行免疫营养治疗可能会加重病情,使死亡率上升。因此这类患者不应接受免疫营养。
随着以后研究的深入、免疫营养药理学机制的阐明以及更多新的特殊营养素的发现,免疫营养将在危重症患者的治疗中发挥更安全、更有效的作用。, http://www.100md.com