ASN2007 美国肾脏病学会2007年会特别报道
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2007年美国肾脏病年会(ASN,又名ASN肾脏周)于11月2~5日在旧金山召开,共有约14000名来自世界各地的学者注册参会。会议内容丰富,除数十场特邀专题报告外,还有400余篇口头报告和3000余篇壁报交流,体现了肾脏病学在临床和基础研究领域的最新进展。本报特邀参会专家撰稿,B1~B4版荟萃本届会议精彩内容,与读者共享。
肾小球疾病研究进展一览
上海交通大学医学院附属瑞金医院 陈楠
目前导致我国终末期肾脏病的首位原因仍是原发性肾小球疾病。根据加拿大多伦多肾小球疾病登记(1975-2005年)结果,近10年导致原发性肾小球疾病的病理类型较前20年有所改变。IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化发病率呈上升趋势,膜性肾病保持稳定,膜增生性肾炎发病率则呈下降趋势。
膜性肾病
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膜性肾病(MGN)自发缓解率为20%~30%,30%~40%表现为持续性蛋白尿,约20%~30%将进展至肾功能衰竭。影响患者预后的因素包括性别、年龄、蛋白尿成分和排泄量、肾脏病理和肌酐清除率。
FK506单药治疗
在一项前瞻性随机对照研究中,Praga等将48例特发性MGN患者随机分为FK506治疗组(25例)和对照组(23例)。前者接受FK506 0.05 mg/(kg·d)治疗12个月后,在6个月内逐渐减量,每2月减量25%,第18个月停药。两组均可使用ACEI/ARB治疗。
结果显示,治疗后第6、12、18个月FK506组缓解率分别为58%、82%和94%,对照组为10%、24%和35%。治疗组患者蛋白尿下降更明显。对照组有6例血清肌酐上升50%,而治疗组仅1例。研究者认为FK506对治疗MGN和保护肾功能十分有效。
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激素与环磷酰胺联合治疗
在一项随机对照研究中,Jha等将104例特发性MGN患者随机分为治疗组和对照组,分别给予甲泼尼龙、环磷酰胺交替6个月和支持治疗。同时两组接受ACEI和ARB治疗超过1年,平均随访11年。
结果显示,治疗组和对照组缓解率分别为73%和35%,肾病复发率分别为24%和25%。最后一次随访时,治疗组维持缓解的患者比例显著高于对照组(64%对28%)。治疗组和对照组的无透析10年生存率分别为89%和65%(P=0.016),无透析或血清肌酐翻倍的生存率分别为79%和44%(P=0.0006)。治疗组生活质量更高(P<0.01)。治疗组有1例死亡,10例并发感染。对照组有3例死亡,14例并发感染。
局灶节段性肾小球硬化
研究显示,局灶节段性肾小球硬化(FSGS)对激素治疗的平均反应时间,成人为4(0.5~6)个月,儿童为3(1~6)个月。激素疗程≤16周时缓解率为15%,超过16周则缓解率可达61%。环孢素A(CsA)治疗FSGS有效率为60%~70%,多为部分缓解,停药后复发率高,但CsA有利于保护肾功能。一组对照研究资料显示,在经CsA治疗6个月后的4年随访期内,治疗组肌酐水平翻倍的患者占25%,而对照组高达50%。
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迄今治疗原发性FSGS肾病综合征的最佳方案仍为大剂量激素联合小剂量、长疗程的CsA。目前NIH/NIDDK正在进行一项治疗激素抵抗性FSGS的随机对照研究,以比较CsA与吗替麦考酚酯加地塞米松在肾病缓解率、停药后复发率、治疗失败率、 eGFR改变、副作用和患者生活质量等方面的差异。
影响FSGS患者预后的临床因素包括蛋白尿程度/肾病综合征、血清肌酐、黑色人种、高循环通透因子、蛋白尿缓解情况,肾脏病理因素包括肾间质纤维化、塌陷型FSGS,遗传因素包括Nephrin、Podocin、CD2AP和α-actinin-4。
有关FSGS基础研究进展主要包括:
1. 血浆致肾病因子 以往证据表明肾小球通透因子是导致FSGS的原因之一,但一直未阐明其实质。向大鼠输注FSGS患者的血浆、或血清经葡萄球菌蛋白A柱的提取物可引起蛋白尿。该提取物具有热不稳定性,对蛋白酶敏感,分子量约30~50 kDa。体外培养的足细胞在肾病综合征患者血浆中孵育可使足细胞nephrin、podocin和CD2AP分子从胞膜向胞浆移位。另有研究表明把正常人血浆加入患者血浆时可完全去除这种作用。因此有学者认为正常人血浆中存在保护因子,FSGS患者缺乏该因子而致病。血浆中到底存在FSGS保护分子还是致病因子尚未完全阐明。
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2. 足细胞的致病作用 在FSGS致病机制研究中足细胞逐渐成为焦点,足细胞数目减少是导致肾小球硬化的主要机制。目前定位的足细胞裂孔膜相关分子主要包括:① NPHS1基因,目前发现该基因突变是肾病综合征芬兰型(CNF)的主要病因,且主要由两种突变(Fin major和Fin minor)所致,NPHS1基因敲除小鼠出现大量蛋白尿,其编码的nephrin分子还参与足细胞信号转导包括MAPK信号通路的激活;② NPHS2基因,它编码的podocin分子可与nephrin及CD2AP相互作用,可能具有连接功能,该基因突变可导致常染色体隐性遗传的FSGS;③ CD2AP,它是位于足细胞内的适配器分子,与CD2分子的胞内域结合,并将nephrin锚定于细胞骨架上,CD2AP基因敲除小鼠表现为肾病综合征和肾功能不全;④ ACTN4,它编码的α-actinin-4为一肌动蛋白丝的交联蛋白,是足突的重要组成部分,对维持足细胞骨架的完整非常重要,ACTN4基因突变可导致常染色体显性遗传的FSGS,ACTN4基因敲除的小鼠表现为蛋白尿和肾功能不全;⑤ TRPC6,它编码一种钙离子内流通道,TRPC6基因突变导致常染色体显性遗传的FSGS。目前发现的多个突变均导致钙离子内流上调,故TRPC6基因突变可能为功能获得性(gain of function)致病;⑥ PLCE1基因,该基因突变可导致弥漫性系膜增生和FSGS病变,该基因被敲除的斑马鱼表现为肾病综合征。
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IgA肾病
IgA肾病(IgAN)是最常见的肾小球疾病,占肾活检的10%~25%。IgAN患者中10%~15%自发缓解,10%~50%缓慢进展至肾功能衰竭,5%~10%快速进展,30%~50%为持续性镜下血尿,15%~30%为持续性蛋白尿。单纯性镜下血尿和单纯发作性肉眼血尿患者预后较好,高血压、中等量(1~4 g/d)蛋白尿和肾功能不全者预后差。
目前较公认的治疗方案为ACEI/ARB与激素或激素联合免疫抑制剂治疗,扁桃体摘除是否有益尚缺乏证据。
频繁复发和激素依赖的微小病变型肾病综合征
频繁复发(FR)和激素依赖(SD)的微小病变型肾病综合征的定义及完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的判断标准见下表。这类肾病缺乏有效治疗手段,除激素外,也可选用环磷酰胺、苯丁酸氮芥、CsA、FK506、吗替麦考酚酯、左旋咪唑、咪唑立宾和长春新碱等。
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Mak 1996、Bargman 1999、Nakayama 2002Waldman 2007
FR激素初始治疗有效后,6个月内1年内复发≥4次
复发≥2次或12个月内复发4次
SD激素减量或停药后2周内复发;在激素减量时或激素停用
激素治疗时连续2次复发4周内复发,且需长期维持治疗
或激素停用14天内复发
CR尿蛋白<300 mg/d,无浮肿,尿蛋白<300 mg/d或尿蛋白/肌酐
血白蛋白正常<0.3,或白蛋白试纸阴性/痕迹
PR浮肿消失,血白蛋白正常,尿蛋白较基础值下降≥50%
尿蛋白0.3~3.5 g/d, 百拇医药