自身免疫性肾病追根溯源——第40届ASN年会自身免疫性肾脏病研究进展概述
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CD4+T细胞作用受关注
T细胞在自身免疫性疾病发病中的作用逐渐引起关注,其中CD4+T细胞主要通过调节其他淋巴细胞的功能发挥免疫作用,根据功能分为Th1、Th2、调节性T细胞(Treg 细胞)和Th17细胞。
Lan等通过实验性自身免疫性肾炎(EAG)模型研究了Smad3信号转导通路对Th1/Th2反应的调节作用。Smad3抑制转录因子GATA-3对Th2细胞的作用。将Smad3基因敲除后,疾病表现出以Th2细胞介导免疫反应为主的特点。与野生型小鼠EAG相比,基因敲除小鼠肾脏的IgG沉积、肾小球袢坏死和蛋白尿均增多,但肾脏病理新月体形成及肾小管和肾间质损伤减少,提示Smad3可能成为潜在的治疗靶点。
趋化因子受体CXCR3在Th1细胞表面高表达,并在T细胞参与的炎症和自身免疫性疾病中有重要作用。Panzer等建立CXCR3基因敲除小鼠并诱发EAG,发现其与野生型小鼠EAG相比,肾内T细胞浸润和新月体明显减少,尿蛋白量少,肾功能较好。通过上述途径调节Th1/Th2细胞功能可成为治疗Th1细胞介导的肾脏疾病新方向。
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Treg细胞特征是CD4+、CD25+和Foxp3+,主要功能是抑制T细胞活化和增殖,维持免疫耐受。Reynolds等发现,阻断ICOS/ICOSL共刺激通路可有效治疗EAG,将治疗后大鼠的CD4+CD25+T细胞转移给正常大鼠,后者也有了对EAG的免疫力。
在另一项研究中,Takabatake等向EAG大鼠注射Treg细胞激动剂JJ316,发现肾小球中Treg细胞明显增多,而新月体数目随之明显减少。将治疗后大鼠的Treg细胞转移给未经治疗的EAG大鼠,也能显著减少新月体形成并改善预后。这证实Treg细胞抑制EAG发病,可能成为自身免疫性肾炎潜在治疗靶点。
Th17细胞可在TGF-β、IL-6和IL-23等作用下特异性产生有促炎作用的IL-17。缺乏IL-17的小鼠对自身免疫性疾病的耐受性明显增强。目前认为Th17细胞与自身免疫病炎症反应有关。
记忆性T细胞可分为中央性和效应性,效应性记忆T细胞在受抗原刺激后能迅速分化成效应细胞,产生效应分子。电压门控式钾离子通道Kv1.3是特异存在于效应性记忆T细胞上的离子通道。Hyodo等应用Kv1.3阻滞剂治疗EAG大鼠,发现大鼠血尿素氮和血肌酐水平显著降低,尿蛋白减少,肾小球新月体数、巨噬细胞和淋巴细胞浸润及细胞因子的产生均减少,肌酐清除率升高。因此Kv1.3也可能成为治疗新月体肾炎的一个新靶点。
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自身抗原研究渐趋深入
免疫系统对自身抗原发起攻击的原因目前并不清楚,可能是由于免疫耐受的打破或隐蔽抗原的暴露。肾脏中特异表达的一些组织限制性抗原(TRAs)可能和自身免疫性肾炎有关。Tasch等发现,儿童胸腺细胞中有某些与肾小球足细胞及裂孔膜相关的TRAs及抗GBM病自身抗原Ⅳ型胶原α3链等的mRNA和蛋白,表明T细胞发育经历了对这些抗原的阴性选择。这表明正常免疫系统建立了对TRAs的免疫耐受,这一耐受的打破可能导致自身免疫性肾炎。
抗GBM病患者的抗GBM抗体识别靶抗原是GBM上多种抗原,其中Ⅳ型胶原α3链非胶原区[α3(Ⅳ)NC1]是最重要的致病性靶抗原。α3(Ⅳ)NC1的两个结构域EA和EB是最重要的抗原决定簇。笔者在本次年会上报告了EA和EB与临床病情的相关性,指出患者体内抗GBM抗体对EA和EB的反应性与临床及病理的病变严重程度及预后密切相关,提示针对两者的自身抗体在疾病进展中非常重要,有可能用于判断患者预后。
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不同抗GBM病患者自身抗体识别的抗原谱不同,推测抗原决定簇扩散是造成该现象的原因。Gautam等将包含致病性抗原决定簇的短肽和完整α3(Ⅳ)NC1分子分别注入大鼠体内诱导抗GBM病模型。两组均出现新月体肾炎且病变程度相似,但抗体亚型分布不同,完整α3(Ⅳ)NC1分子诱发的抗体量和亚型种类更多,提示抗原决定簇扩散可能是临床上抗GBM病患者抗体多样性的原因。
肾损伤生物标志探索成热点
在肾脏病患者或动物模型的血和(或)尿液中发现生物标志物是本次年会的研究热点之一,尤其是一些与免疫炎症反应相关的生物标志物有望成为对疾病发生、发展,病变严重程度和预后的监测指标。
Berden等报告细胞毒性T细胞在ANCA相关小血管炎中对预测预后有一定意义。他们对23例患者的肾活检标本上进行T细胞内抗原-1(TIA-1)的检测,并通过MDRD公式计算肾活检时及治疗后6个月、1年和2年后的GFR,发现TIA-1阳性率与肾功能受损程度相关,且阳性率高的患者预后较差。这也提示T细胞在ANCA相关小血管炎的发病中有重要作用。
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既往认为狼疮肾炎患者血循环中抗磷脂抗体出现与血栓性微血管病相关,而补体活化在其中发挥主要作用。Cohen等对39例狼疮肾炎患者进行的研究表明,C4d在肾小球的沉积与微血栓的形成呈明显正相关,但与抗磷脂抗体及其他抗体无关,提示补体在内皮损伤及血栓形成中重要作用。
中性粒细胞明胶酶脂质运转蛋白(NGAL)是近年受到重视的肾损伤标志物。Suzuki等研究发现狼疮肾炎患者在疾病活动期血和尿中的NGAL水平显著高于缓解期。Mori等研究表明,微小病变肾病患者在治疗后,随着尿蛋白的减少和血肌酐水平的降低,NGAL在血和尿中含量显著降低;而ANCA相关小血管炎患者蛋白尿和血肌酐水平改善缓慢,尿中NGAL降低幅度较小,血中NGAL无明显变化。这些结果显示,NGAL不仅是肾脏急性损伤的一个标志,也可作为监测病情变化和疗效的指标。, http://www.100md.com