高标准助推生产企业管理上水平
——对修订的《药品GMP认证检查评定标准》的认识
□华北制药股份有限公司 吕素贤
10月底，国家食品药品监督管理局公布了新修订的《药品GMP认证检查评定标准》(以下简称《标准》)，将于2008年1月1日起施行。通过认真学习，笔者认为，修订的《标准》虽然不是新版的GMP认证标准，但对于国内制药企业来说，却是未来实施cGMP的有效前奏。
我国目前实施的《药品生产质量管理规范》制定于1998年，随着医药科技的迅猛发展，这一规范已不能完全适应我国药品生产质量管理的要求。事实上，虽然自2004年7月1日起我国所有药品制剂和原料药的生产企业均已通过药品GMP认证，但齐二药、“欣弗”等药品安全事件的不断发生，表明企业不按照GMP进行药品生产管理的情形依然存在。对此，作为长期从事生产管理的执业药师，笔者认为，除了企业对GMP重视程度不高、政府相关部门的监督检查力度不够等管理原因外，还有一个深层次原因，就是我国的GMP本身不够完善。
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现行《药品GMP认证检查评定标准》中采用的检查项目是1996年1月由中国药品认证委员会发布的《药品GMP认证检查项目》，而且，在相当长一段时间内，由于国家对GMP认证没有强制性要求，这一标准主要作用是体现在对企业进行指导上。随着GMP强制认证时间表的推进，《标准》得到空前的重视，起到了提高药品生产企业质量管理水平和药品监督管理部门监管水平的双重作用。但在此过程中也逐步发现了现行的GMP已不能完全适应我国药品生产质量管理发展的要求，存在的主要问题有认证检查条款规定得不够明确、执行条款存在一定的主观性、企业最高负责人责任缺位、质量管理系统薄弱等，需要尽快更新和完善。
与此同时，一些外向型的制药企业已率先对照国外cGMP的标准对产品质量管理水平进行了提升。cGMP是英文Current Good Manufacture Practices的简称，即《动态药品生产管理规范》或《现行药品生产管理规范》，它的主要目的是为了保证稳定的药品质量，强调实现这一目标的过程(或理解为现场)是最重要的。与我国现行的由世界卫生组织针对发展中国家制定的GMP相比，只要是通过了认证的中国企业，其硬件水平与cGMP的差距并不是很远，但从软件和管理思路上讲，cGMP更强调过程的真实性，还有认证后的日常执行，而“细节”和“过程的真实性”恰恰是我国制药企业在执行cGMP中最难突破的两个瓶颈。接受过美国FDA现场检查的企业都有一个共同的感受，就是检查人员对细节和实施过程非常“挑剔”，因为他们遵循的原则是保证患者的健康不受潜在危险的损害。而且，在cGMP中，质量的概念是贯穿整个生产过程的一种行为规范。
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修订的《药品GMP认证检查评定标准》较好地解决了我国现行GMP存在的问题，使之与cGMP之间的差距有所缩小，主要表现在以下几个方面。
一是加大了药品监督管理的力度，严肃监管权，企业外部和内部监管同步加严。
一方面，外部监管权限和职责定位十分明确。这点在6601条款的修改上表现最为明显。该条款表述为：“药品应严格按照注册批准的工艺生产”，言简意赅地说明了工艺规程、岗位操作法或标准操作规程等工艺要求的必要性、批准及更改的权限，以及执行工艺的严肃性。
另一方面，企业内部质量管理部门的职责得到明显强化。0401条款、0501条款、7401条款均改为关键项目，增加了“主管生产和质量管理的企业负责人应对本规范的实施和产品质量负责”的要求，强调“质量管理部门应负责药品生产全过程的质量管理和检验，能独立履行其职责”。7601条款则在对主要物料供应商质量体系进行评估的基础上，额外赋予质量管理部门对物料供应商的质量否决权及变更供应商的审查批准权，7602条款还要求质量管理部门做到“企业应根据工艺要求、物料的特性以及对供应商质量体系的审核情况，确定原料药生产用物料的质量控制项目”。
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二是细化了检查条款，加大其可操作性，消除主观性。
修订的《标准》由原来的225条修改为259条，新增的条款中很大一部分是对GMP原文中要求的内容进行分项说明，增强其可操作性，避免因理解不同造成的主观差异，基本消除了“按规定”或“符合规定”这样笼统的表述。如6501条款，将文件制定的要求详细列出，甚至细化到“填写数据时应有足够的空格”；6802条款中将“记录更改时，应在更改处签名，并使原数据仍可辨认”的要求也加以标明；7509条款中对质量管理部门出具检验报告的要求明确规定为“按试验原始数据如实出具检验报告”；1502条款中说明了洁净室(区)空气净化的判断标准为“在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定”。6101条款至6103条款、6201条款至6204条款、6301条款至6304条款更是将GMP对生产管理和质量管理的文件要求详细列出并加以完善：生产工艺规程的内容增加了“确定的批量”、产品质量稳定性考察内容增加了“计划、原始数据和分析汇总报告”的要求。
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凡此种种，全文中细节的修改和完善还有很多，或给予明示，或详细说明，其宗旨都是为了使认证检查双方均掌握相同的尺度，减少和消除检查过程中主观因素的影响。这与cGMP强调“细节”和“过程的真实性”的精神完全一致。
三是向纵深方向发展，顺应药品管理的新形势。
一方面，监管向纵深发展。从数量上看，修订的《标准》中关键项目由56条调整为92条，增加近一倍，而一般项目由169条调整为167条，几乎没有变化。从判定的严格程度上看，修订的《标准》规定只要有一条严重缺陷将不予通过认证。同时，为有效制止药品生产企业在GMP认证中的弄虚作假行为，修订的《标准》还规定，“在检查过程中，发现企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理”。关于药品生产出现重大质量问题时的报告制度，8201条款也改为关键项目。
另一方面，随着药品生产技术水平的提高，GMP检查项目涉及范围也在向纵深发展。硬件方面，如3205条款甚至明确到对筛网的管理措施；3102条款灭菌柜装置及能力的要求成为关键项目；新增3603条款不合格设备的搬出或标示要求；1603条款要求“空气洁净度等级相同的区域内，产尘量大的操作室应保持相对负压”，增加了对相对负压的要求范围。软件方面，7007条款明确提出“避免物料、容器和设备最终清洗后的二次污染”的要求；0601条款至0603条款，针对各级培训，增加了与社会和经济发展相适应的安全知识、法律法规等方面的要求；4201条款增加“如采用计算机控制系统，应能确保对不合格物料及不合格产品不放行”，真实体现了药品管理技术水平的提高。
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与此同时，一些条款却不再重要或有效，如6803条款中，取消了对“未规定有效期”药品的记录保存要求。
四是强调源头控制和过程控制，体现全面质量管理的理念。
修订的《标准》最突出的一点就是在物料管理、验证管理、销售管理方面增加了相应的项目，明确体现“全过程、全方位、全员参与”的全面质量管理的理念，目的是使所生产的药品质量“稳定、可靠、优质”。这一点正是cGMP的宗旨。
在物料管理方面，3905条款明确规定“物料应按批取样检验”；原4101条款拆分成两条，明确企业对物料供应商的管理要求，包括变更申报、经评估确定、资料应齐全归档，还要求“严格执行验收、抽样检验”；关于物料贮存，4501条款明确了使用期限和复验的要求。
关于验证的条款数目虽然没有变化，但增加了2条关键项目，如缺乏再验证以及验证报告不合乎要求将不能通过认证。这样的修改力度将验证的重要性提高到无可比拟的程度。
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生产过程管理的条款数目和内容则有明显增加，一方面是将GMP原文的一些要求在条款中进行细化；另一方面新增加了7013条款对中间产品的贮存要求、7015条款对不合格的中间产品的处理要求以及7010条款“无菌药品生产用物料、容器、设备或其他物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理”。
在销售管理方面，关于销售记录的7701条款也成为了关键项目，说明药品销售环节同样是药品质量的关键环节。
偏差处理是cGMP的要点，此次修订的《标准》中增加了7515条款，规定“质量管理部门应制定和执行偏差处理程序，所有偏差应有记录，重大偏差应具有调查报告”，首次将这一要点明确提出来。8301条款对企业自检的要求也明确为闭环管理，“定期检查，对缺陷进行改正”。
五是着眼提高人员素质，增加人性化的条款，与社会发展相适应。
人是GMP的核心要素之一，因此，修订的《标准》在人员素质上提出了更实际、更科学的要求。0302条款要求管理人员和技术人员具有“生产经验及工作能力”，其现实性更强；5604条款要求企业“应建立员工主动报告身体不适应生产情况的制度”，十分人性化。
此外，在条款的措辞上，修订的《标准》能够站在行政相对人的角度，帮助其正确理解条款的要义，从而取得事半功倍的效果。例如，1101条款说明了弧形交界或采取其他措施的目的“减少灰尘积聚和便于清洁”；1201条款说明了与生产规模相适应的面积和空间是“用以安置设备、物料，便于生产操作，避免差错和交叉污染”。
综上所述，修订的《标准》不仅是现行GMP的充分体现，而且通过对检查项目的细化、加严和扩展，在一定程度上体现了cGMP的精髓，可以认为我国推行cGMP的步调已经响起了前奏，其意义长远。, 百拇医药
□华北制药股份有限公司 吕素贤
10月底，国家食品药品监督管理局公布了新修订的《药品GMP认证检查评定标准》(以下简称《标准》)，将于2008年1月1日起施行。通过认真学习，笔者认为，修订的《标准》虽然不是新版的GMP认证标准，但对于国内制药企业来说，却是未来实施cGMP的有效前奏。
我国目前实施的《药品生产质量管理规范》制定于1998年，随着医药科技的迅猛发展，这一规范已不能完全适应我国药品生产质量管理的要求。事实上，虽然自2004年7月1日起我国所有药品制剂和原料药的生产企业均已通过药品GMP认证，但齐二药、“欣弗”等药品安全事件的不断发生，表明企业不按照GMP进行药品生产管理的情形依然存在。对此，作为长期从事生产管理的执业药师，笔者认为，除了企业对GMP重视程度不高、政府相关部门的监督检查力度不够等管理原因外，还有一个深层次原因，就是我国的GMP本身不够完善。
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现行《药品GMP认证检查评定标准》中采用的检查项目是1996年1月由中国药品认证委员会发布的《药品GMP认证检查项目》，而且，在相当长一段时间内，由于国家对GMP认证没有强制性要求，这一标准主要作用是体现在对企业进行指导上。随着GMP强制认证时间表的推进，《标准》得到空前的重视，起到了提高药品生产企业质量管理水平和药品监督管理部门监管水平的双重作用。但在此过程中也逐步发现了现行的GMP已不能完全适应我国药品生产质量管理发展的要求，存在的主要问题有认证检查条款规定得不够明确、执行条款存在一定的主观性、企业最高负责人责任缺位、质量管理系统薄弱等，需要尽快更新和完善。
与此同时，一些外向型的制药企业已率先对照国外cGMP的标准对产品质量管理水平进行了提升。cGMP是英文Current Good Manufacture Practices的简称，即《动态药品生产管理规范》或《现行药品生产管理规范》，它的主要目的是为了保证稳定的药品质量，强调实现这一目标的过程(或理解为现场)是最重要的。与我国现行的由世界卫生组织针对发展中国家制定的GMP相比，只要是通过了认证的中国企业，其硬件水平与cGMP的差距并不是很远，但从软件和管理思路上讲，cGMP更强调过程的真实性，还有认证后的日常执行，而“细节”和“过程的真实性”恰恰是我国制药企业在执行cGMP中最难突破的两个瓶颈。接受过美国FDA现场检查的企业都有一个共同的感受，就是检查人员对细节和实施过程非常“挑剔”，因为他们遵循的原则是保证患者的健康不受潜在危险的损害。而且，在cGMP中，质量的概念是贯穿整个生产过程的一种行为规范。
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修订的《药品GMP认证检查评定标准》较好地解决了我国现行GMP存在的问题，使之与cGMP之间的差距有所缩小，主要表现在以下几个方面。
一是加大了药品监督管理的力度，严肃监管权，企业外部和内部监管同步加严。
一方面，外部监管权限和职责定位十分明确。这点在6601条款的修改上表现最为明显。该条款表述为：“药品应严格按照注册批准的工艺生产”，言简意赅地说明了工艺规程、岗位操作法或标准操作规程等工艺要求的必要性、批准及更改的权限，以及执行工艺的严肃性。
另一方面，企业内部质量管理部门的职责得到明显强化。0401条款、0501条款、7401条款均改为关键项目，增加了“主管生产和质量管理的企业负责人应对本规范的实施和产品质量负责”的要求，强调“质量管理部门应负责药品生产全过程的质量管理和检验，能独立履行其职责”。7601条款则在对主要物料供应商质量体系进行评估的基础上，额外赋予质量管理部门对物料供应商的质量否决权及变更供应商的审查批准权，7602条款还要求质量管理部门做到“企业应根据工艺要求、物料的特性以及对供应商质量体系的审核情况，确定原料药生产用物料的质量控制项目”。
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二是细化了检查条款，加大其可操作性，消除主观性。
修订的《标准》由原来的225条修改为259条，新增的条款中很大一部分是对GMP原文中要求的内容进行分项说明，增强其可操作性，避免因理解不同造成的主观差异，基本消除了“按规定”或“符合规定”这样笼统的表述。如6501条款，将文件制定的要求详细列出，甚至细化到“填写数据时应有足够的空格”；6802条款中将“记录更改时，应在更改处签名，并使原数据仍可辨认”的要求也加以标明；7509条款中对质量管理部门出具检验报告的要求明确规定为“按试验原始数据如实出具检验报告”；1502条款中说明了洁净室(区)空气净化的判断标准为“在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定”。6101条款至6103条款、6201条款至6204条款、6301条款至6304条款更是将GMP对生产管理和质量管理的文件要求详细列出并加以完善：生产工艺规程的内容增加了“确定的批量”、产品质量稳定性考察内容增加了“计划、原始数据和分析汇总报告”的要求。
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凡此种种，全文中细节的修改和完善还有很多，或给予明示，或详细说明，其宗旨都是为了使认证检查双方均掌握相同的尺度，减少和消除检查过程中主观因素的影响。这与cGMP强调“细节”和“过程的真实性”的精神完全一致。
三是向纵深方向发展，顺应药品管理的新形势。
一方面，监管向纵深发展。从数量上看，修订的《标准》中关键项目由56条调整为92条，增加近一倍，而一般项目由169条调整为167条，几乎没有变化。从判定的严格程度上看，修订的《标准》规定只要有一条严重缺陷将不予通过认证。同时，为有效制止药品生产企业在GMP认证中的弄虚作假行为，修订的《标准》还规定，“在检查过程中，发现企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理”。关于药品生产出现重大质量问题时的报告制度，8201条款也改为关键项目。
另一方面，随着药品生产技术水平的提高，GMP检查项目涉及范围也在向纵深发展。硬件方面，如3205条款甚至明确到对筛网的管理措施；3102条款灭菌柜装置及能力的要求成为关键项目；新增3603条款不合格设备的搬出或标示要求；1603条款要求“空气洁净度等级相同的区域内，产尘量大的操作室应保持相对负压”，增加了对相对负压的要求范围。软件方面，7007条款明确提出“避免物料、容器和设备最终清洗后的二次污染”的要求；0601条款至0603条款，针对各级培训，增加了与社会和经济发展相适应的安全知识、法律法规等方面的要求；4201条款增加“如采用计算机控制系统，应能确保对不合格物料及不合格产品不放行”，真实体现了药品管理技术水平的提高。
, 百拇医药
与此同时，一些条款却不再重要或有效，如6803条款中，取消了对“未规定有效期”药品的记录保存要求。
四是强调源头控制和过程控制，体现全面质量管理的理念。
修订的《标准》最突出的一点就是在物料管理、验证管理、销售管理方面增加了相应的项目，明确体现“全过程、全方位、全员参与”的全面质量管理的理念，目的是使所生产的药品质量“稳定、可靠、优质”。这一点正是cGMP的宗旨。
在物料管理方面，3905条款明确规定“物料应按批取样检验”；原4101条款拆分成两条，明确企业对物料供应商的管理要求，包括变更申报、经评估确定、资料应齐全归档，还要求“严格执行验收、抽样检验”；关于物料贮存，4501条款明确了使用期限和复验的要求。
关于验证的条款数目虽然没有变化，但增加了2条关键项目，如缺乏再验证以及验证报告不合乎要求将不能通过认证。这样的修改力度将验证的重要性提高到无可比拟的程度。
, 百拇医药
生产过程管理的条款数目和内容则有明显增加，一方面是将GMP原文的一些要求在条款中进行细化；另一方面新增加了7013条款对中间产品的贮存要求、7015条款对不合格的中间产品的处理要求以及7010条款“无菌药品生产用物料、容器、设备或其他物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理”。
在销售管理方面，关于销售记录的7701条款也成为了关键项目，说明药品销售环节同样是药品质量的关键环节。
偏差处理是cGMP的要点，此次修订的《标准》中增加了7515条款，规定“质量管理部门应制定和执行偏差处理程序，所有偏差应有记录，重大偏差应具有调查报告”，首次将这一要点明确提出来。8301条款对企业自检的要求也明确为闭环管理，“定期检查，对缺陷进行改正”。
五是着眼提高人员素质，增加人性化的条款，与社会发展相适应。
人是GMP的核心要素之一，因此，修订的《标准》在人员素质上提出了更实际、更科学的要求。0302条款要求管理人员和技术人员具有“生产经验及工作能力”，其现实性更强；5604条款要求企业“应建立员工主动报告身体不适应生产情况的制度”，十分人性化。
此外，在条款的措辞上，修订的《标准》能够站在行政相对人的角度，帮助其正确理解条款的要义，从而取得事半功倍的效果。例如，1101条款说明了弧形交界或采取其他措施的目的“减少灰尘积聚和便于清洁”；1201条款说明了与生产规模相适应的面积和空间是“用以安置设备、物料，便于生产操作，避免差错和交叉污染”。
综上所述，修订的《标准》不仅是现行GMP的充分体现，而且通过对检查项目的细化、加严和扩展，在一定程度上体现了cGMP的精髓，可以认为我国推行cGMP的步调已经响起了前奏，其意义长远。, 百拇医药