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遏制抗生素滥用迫在眉睫
http://www.100md.com 2007年12月25日 《中国医药报》 2007.12.25
     回眸热点 解读前沿(二)

    ——2007年临床诊疗科研热点回顾

    □张田勘

    高血压治疗首推联合用药

    心血管病是严重危害人们健康和生命的多发疾病。2007年5月19日在美国芝加哥召开的美国高血压学会(ASH)第22届年会上,人们可以了解到许多高血压药物治疗的新进展,而这些研究大多围绕一个主题:联合用药。

    联合用药对于降低血压至关重要。美国纽约国立大学Izzo等开展的研究纳入既往接受单药治疗(包括利尿剂、钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂)但血压控制欠佳(平均血压为150/90毫米汞柱)的894例患者,将他们随机分为两组。A组(443例)接受氨氯地平(5毫克)/缬沙坦(160毫克)治疗,B组(451例)接受氨氯地平(10毫克)/缬沙坦(160毫克)治疗,8周后可加用氢氯噻嗪(起始剂量12.5毫克,必要时可增至25毫克)。治疗16周时,所有患者的收缩压水平均在原单药治疗的基础上进一步下降约20毫米汞柱。A组和B组患者血压控制达标(140/90毫米汞柱)者的比例分别达80%和87.6%。约40%的糖尿病患者也达到了目标血压(130/80毫米汞柱)。所有参试者对治疗的耐受性良好,不良反应很少发生。
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    美国俄克拉荷马大学医学院Chrysant医师等进行的研究将1940例中、重度高血压患者分为12组,分别为:安慰剂组,氨氯地平5毫克组和10毫克组,奥美沙坦10毫克组、20毫克组和40毫克组,以及6个不同剂量的氨氯地平联合奥美沙坦组。结果表明,奥美沙坦单药治疗组坐位舒张压平均下降了10.9毫米汞柱,氨氯地平单药组平均下降13.3毫米汞柱,联合用药最大剂量组,即氨氯地平(10毫克)/奥美沙坦(40毫克)组舒张压水平下降了19.4%。与安慰剂组相比,这些变化均存在显著性差异。单药组与联合用药组不良反应发生率大致相当。

    其他一些临床研究同样表明了联合用药的优点。美国学者进行的ACCOMPLISH研究纳入11463例高血压患者(其中有冠心病史和脑卒中史者分别占46%和12.9%,糖尿病患者占60.4%),将他们随机分入贝那普利(20毫克)/氨氯地平(5毫克)组和贝那普利(20毫克/氢氯噻嗪(12.5毫克)组,两组最初两个月最大剂量可分别用至40毫克/5毫克、40毫克/12.5毫克,计划治疗3~5年。中期结果显示,治疗6个月后,患者收缩压从144.5毫米汞柱降至132.5毫米汞柱,治疗依从性良好。这一结果提示联合用药可显著降压。另据White报告,替米沙坦(80毫克)/氢氯噻嗪(25毫克)降低血压的幅度大于缬沙坦(160毫克)/氢氯噻嗪(25毫克),且两组不良反应发生率相近。White的另一项报告表明,雷米普利/氢氯噻嗪固定复方制剂的降压效果优于两药各自的单一治疗。Ruilope等开展的涉及1986例高血压患者的研究显示,奥美沙坦/氢氯噻嗪联合治疗的降压效果也优于单药治疗。
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    2007年6月15日~19日在意大利米兰召开的欧洲高血压学会(ESH)第17届年会上,心血管病学专家公布并解读了ESH和欧洲心脏病学会(ESC)2007年版高血压指南,其中重要内容之一也是联合用药。据介绍,能与其他降压药物最广泛地联合的药物为长效钙通道阻滞剂类药物。在NICE-Combi研究中,对于原发性高血压患者,与坎地沙坦单药治疗相比较,联合使用低剂量硝苯地平控释片和坎地沙坦能够更有效地控制血压和保护肾脏。在ASCOT研究中,接受长效钙通道阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂(氨氯地平/培哚普利)治疗的患者获得了显著的心血管益处;缬沙坦与氨氯地平联合用药比各自单药使用减少了踝部水肿。在ADVANCE-Combi研究中,对于原发性高血压患者,以硝苯地平控释片为基础的联合治疗,可显著降低血压、提高血压达标率,同时在那些血压达标的患者中可以显著减少花费。此外,药物联用还可以减少药物不良反应。

    更为重要的是,《2007年欧洲高血压指南》再一次强调了β受体阻滞剂在高血压治疗中的重要地位。β受体阻滞剂自上世纪60年代用于高血压治疗以来,显著的降压效果使其一直被广泛用于临床。荟萃分析表明,在采用标准剂量的情况下,噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和钙拮抗剂五大类降压药物分别可使收缩压平均降低8.8、9.2、8.5、10.3、8.8毫米汞柱,舒张压平均降低4.4、6.7、4.7、5.7、5.9毫米汞柱。此外,β受体阻滞剂在降低病残率和死亡率方面亦可与其他类降压药物媲美。五大类降压药物都可以作为降压治疗的初始用药和维持用药,可单独或联合使用。但是,β受体阻滞剂与噻嗪类利尿剂联合应用可能增加代谢异常或新发糖尿病的危险,故不应用于代谢综合征患者或糖尿病高危患者。
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    控制餐后血糖有重要意义

    糖尿病用药和治疗领域尤为引人关注。2007年在荷兰阿姆斯特丹召开的欧洲糖尿病学会(EASD)第43届年会上,国际糖尿病联盟(IDF)发布了以循证依据为基础的《餐后血糖管理指南》。该《指南》建议运用更有力度的措施及制定餐后血糖控制规范,达到优化糖尿病管理、降低糖尿病患者并发症发生危险的目的。这是全球首个将餐后血糖单独列出的糖尿病指南。荟萃分析显示,心血管事件与餐后血糖水平呈线性相关。餐后两小时血糖水平与空腹血糖相比,能更好地预测心血管疾病和全因死亡。氧化应激被认为是2型糖尿病并发大血管及微血管病变的潜在原因。目前认为,餐后血糖波动比慢性持续性高血糖更能特异性地激发氧化应激产生,而氧化应激增强则可促进低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)氧化,使促凝血因子及黏附分子增多,并导致内皮功能障碍。该《指南》还指出,餐后高血糖可能增高肿瘤发病风险。

    对餐后血糖升高的患者应采取积极治疗措施以降低血糖。对1429例糖耐量异常(IGT)人群进行的STOP-NIDDM研究发现,使用阿卡波糖治疗3.3年可有效降低大血管病变风险,其中高血压发生风险降低了34%,心梗发生风险降低了91%,任一心血管事件风险降低49%。
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    餐后血糖的达标可通过非药物和药物治疗两种方式达到。饮食干预、体育锻炼和控制体重是血糖控制的基石。在饮食方面,该《指南》详细阐述了血糖指数(GI)和血糖负荷(GL)的概念及其在饮食治疗中的应用。研究表明,高血糖指数食物与2型糖尿病、妊娠糖尿病和心血管疾病发病率增加独立相关,而低血糖指数饮食有助于餐后血糖的控制。

    在药物治疗方面,《指南》列举了能有效降低餐后高血糖的药物类别、作用机制及目前可供选择的药物。有效降低餐后血糖的传统药物包括α糖苷酶抑制剂、格列奈类和胰岛素类(包括速效胰岛素类似物、预混胰岛素、吸入胰岛素)。新型控制餐后血糖药物二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂和胰高血糖素样肽(GLP-1)衍生物,都针对胰腺和胃肠激素分泌不足,作用于胰岛素和胰高血糖素的分泌,从而减轻餐后血糖漂移。

    另外,一项降糖药荟萃分析令人警觉:美国克利夫兰医学中心的Steven E. Nissen等在2007年5月的《新英格兰杂志》上发表文章,讨论了罗格列酮对2型糖尿病患者心肌梗死和心血管死亡的影响。Nissen等从116个相关研究中筛选出42个符合纳入标准的临床试验进行荟萃分析。这些临床试验时间都超过24周,受试者没有应用过罗格列酮,平均年龄为56岁,平均糖化血红蛋白水平为8.2%。罗格列酮组与对照组相比,心肌梗死发生率的比值比为1.43(P=0.03),心血管死亡发生率的比值比为1.64(P=0.06)。这项研究表明,罗格列酮显著增加2型糖尿病患者的心肌梗死风险,对心血管死亡率增加也有临界显著性意义。11月,美国FDA修改了罗格列酮的警示说明。
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    抑郁症已成为现代常见病

    心理疾病已经成为现代人的常见病,甚至被一些人称为“时尚病”,其中抑郁症是最为普遍的一种心理疾患。在8月29日~9月1日召开的第十届全国神经病学学术会议和9月20日~23日召开的2007年世界精神病学协会(WPA)上海区域性国际会议暨中华医学会精神病学分会精神科学术年会上,相关医师和专家表示了对抑郁症诊疗上的新看法。专家学者们一致认为,积极治疗抑郁症有重要意义,可以有效地减少自杀,因为现有研究证明,80%的自杀者患有抑郁症。

    参与人类情绪调节的主要大脑部位包括前额叶皮质、海马和杏仁核等。长期以来,人们认为抑郁症是一种功能性疾病,近年来的神经影像学观察发现,抑郁症能导致大脑结构改变,如重度抑郁症患者的海马体积与正常人相比明显萎缩。对38例女性复发性抑郁患者的研究表明,其海马总体积和抑郁症未治疗的时间呈显著负相关,这种器质性改变使抑郁症表现出渐进性发展的特征。而且,在抑郁症发作的前6个月,治疗往往最有效,患者获得临床治愈的机会也最大,而随着病程的延长,治愈率逐渐下降。因此,抑郁症是一种慢性、复发性的器质性疾病,需要尽快治疗并获得临床治愈,以避免发生不可逆的器质性损伤,并防止抑郁症进入慢性和复发的进程。
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    研究表明,脑源性神经营养因子可影响情绪和痛觉的调节。在动物模型中,疼痛和应激可降低脑源性神经营养因子的基因表达。而在抑郁症患者中,脑源性神经营养因子水平较健康对照者显著降低,从而减弱神经营养支持,损害神经细胞的可塑性、神经生成和修复。五羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)在调节情绪和痛觉方面发挥重要作用。目前对抑郁症的治疗往往采用针对这两种通道的抗抑郁药。双通道用药的原理就在于增加大脑内的脑源性神经营养因子。大量研究表明,5-HT和NE之间存在协同作用,从而可增加抗抑郁药物的疗效。

    一些研究人员推荐使用平衡高效的双递质再摄取抑制剂(SNRI)度洛西汀。该药对5-HT和NE载体具有很好的亲和性和均衡性抑制作用。“平衡”的含义是度洛西汀对5-HT和NE载体有相似的亲和力,所以起始剂量就能达到双通道阻滞作用;“高效”指度洛西汀对5-HT和NE载体有很高的亲和性,所以起始剂量就是治疗剂量。临床研究表明,根据主要疗效指标(HAM-D17总分)的改善程度判断,治疗第2周开始,度洛西汀即可显著改善抑郁症状。同时,度洛西汀也可显著改善抑郁伴随的各种躯体疼痛症状。60毫克/天的度洛西汀可提高临床痊愈率。
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    PCI治疗稳定性冠心病并无明显优势

    对于稳定性冠心病的治疗,2007年3月召开的美国心脏病学会年会(ACC2007)上公布的一项研究结果引人关注。这项由William等人进行的名为“COURAGE”的研究评价了冠脉介入治疗(PCI)与药物治疗对稳定型冠心病患者的效果。

    受试者被分为单用药物治疗组(1138例)和药物加PCI治疗组(1149例)。药物治疗包括阿司匹林(81~325毫克/天)抗血小板治疗,如果药物治疗组存在阿司匹林耐受,则用氯吡格雷(75毫克/天),所有患者接受强化降脂治疗,使低密度脂蛋白维持在目标值(60~80毫克/分升);抗缺血治疗,包括单用或联用长效美托洛尔、氨氯地平和长效异乐定;赖诺普利或氯沙坦作为二级预防。

    结果表明,PCI与药物联合组的死亡或心肌梗死等主要终点的发生率为19.0%,单纯药物治疗组为18.5%(P=0.62),两组次要复合终点(死亡、心肌梗死或卒中)发生率分别为20.0%和19.5%(P=0.62),急性冠脉综合征患者住院治疗的次要终点发生率在两组分别为12.4%和11.8%(p=0.56),两组复合终点的组成无差异,包括死亡(两组分别为7.6%和8.3%,p=0.3)、非致死性心梗(13.2%和12.3%,p=0.33)、卒中(2.1%1.8%,p=0.19)。并且经过5年随访,PCI联合药物治疗与单纯药物治疗相比,在死亡或心肌梗死风险方面仍无差异。
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    研究人员称,该研究结果适用于稳定型心绞痛患者,而不能外推至急性冠脉综合征患者,因为急性冠脉综合征患者与稳定型心绞痛患者有不同的病理生理学特性。

    补充抗氧化剂未必有益

    补充抗氧化剂已经成为很多人的一种生活习惯,但是2007年的一项大型研究提示,补充β胡萝卜素、维生素A与维生素E有可能使死亡率增加。

    丹麦哥本哈根大学医院的循证医学资料库肝胆病学研究小组对全球有关抗氧化剂的68项研究作了分析。结果发表于2007年2月28日的《美国医学会杂志》上。这些研究共涉及232606人,其结果表明,服用抗氧化剂对人们可能没有明显益处,相反,可能还有减寿作用。这与以前人们认为服用抗氧化剂有助于健康和延长寿命的观点相左。

    丹麦的研究对抗氧化剂予以了否定,但有几个要害问题需要注意:一是,丹麦研究所分析的原始研究中的对象多数是患病者,因此如果把结论改为二级预防对象(即患病人群)服用抗氧化剂可能增加死亡率,则更为客观。至于一级预防对象(即健康人),虽然有研究表明大量服用抗氧化剂有害健康,但还需要更多的大规模随机双盲试验来认定。二是,即使认为维生素补充剂可能致使二级预防对象死亡率增加,也还要补充更多的证据。丹麦研究者也承认,大多数原始研究并未揭示出服用抗氧化剂的人的确切死因。三是,受试者死亡率增加可能不是抗氧化剂本身的错,关键可能在于剂量。丹麦的研究者表示,他们所调查的绝大多数研究所给予的补充剂的剂量比一般剂量要高,而且一些试验使用了远远高于每日推荐剂量,甚至超过安全剂量上限。
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    在这68项原始研究中,人们服用的抗氧化剂的剂量为:β胡萝卜素1.2~50毫克;维生素A 1333~200000国际单位;维生素C 60~200毫克;维生素E 10~5000国际单位;硒20~200毫克。国际认可的每日摄入参考量和可耐受最高摄入量分别为:维生素A 5000国际单位和10000国际单位;维生素C 60毫克和2000毫克;维生素E 30国际单位和900国际单位;硒65毫克和450毫克。因此,一些研究中人们所服用的维生素A、E等超过了每日推荐剂量。丹麦的研究结论是,服用β-胡萝卜素、维生素A和维生素E可能增加死亡率。但是研究中人们服用的维生素C和硒并未超出推荐的上限安全量,所以丹麦研究的结论还指出,不能确认维生素C与死亡率的关系,但硒可能减少死亡率。

    抗生素已经成为当今人们治疗疾病的一种常用手段,由此带来了超级耐受抗生素细菌的产生和蔓延。2007年10月17日《美国医学会杂志》(JAMA)发表的一项研究报告称,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)造成的感染可能比艾滋病的致死人数还多。预计美国每年有超过9万人感染这一病菌。
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    在美国,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染已经成为前往急诊室就诊患者的皮肤和软组织感染的最常见原因,还可能造成严重甚至是致命的侵袭性疾病。美国疾病控制中心的牙科学博士、公共卫生学硕士R.Monina Klevens及其同事进行的一项研究共纳入2005年观察到的8987例侵袭性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染病例,其中大多数与卫生护理相关,有5250例(58.4%)社区卫生护理感染、2389例(26.6%)医院感染、1234例(13.7%)与社区相关的感染,另外还有114例(1.3%)无法被分类。在对年龄、种族和性别等因素进行调整后,2005年耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的发病率为31.8例/10万人。

    有关研究人员认为,根据在8987例患者中观察到的1598例医院内耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染死亡病例的状况,估计2005年美国共发生94360例侵袭性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染;这类感染与18650例死亡相关。总之,侵袭性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染是一种重要的公共健康问题,主要与卫生护理相关,不再局限于紧急医疗领域。中国也存在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌日益增多的趋势,这与滥用抗生素密切相关。美国的这项研究提醒专业人员和公众,遏制抗生素滥用已迫在眉睫。, 百拇医药