还原他汀类降脂功效的本质——CORONA研究结果及其思考
关于他汀类治疗慢性心力衰竭的争议
许多大规模临床试验结果证实,他汀类药物能显著降低冠心病患者的死亡率和致残率,降低致死性和非致死性卒中以及需要冠状动脉血运重建的风险,还可能减少周围动脉疾病并发症。由于现有研究表明,这些动脉粥样硬化相关性心脑血管事件与血浆胆固醇特别是LDL-胆固醇(LDL-C)水平存在密切关联,所以我们容易理解,他汀类药物所产生良好临床疗效的作用机制是因其能显著降低LDL-C。
然而,有学者认为,他汀所获得的良好临床疗效难以单用其降低胆固醇的作用解释。较多体外和体内实验研究提示,他汀类具有降脂外独立作用,主要包括抑制炎症细胞因子活性,改善血管内皮NO生成,促进新生血管生成以及调节AT1受体作用。另外,他汀能够恢复心室自律功能,并降低心室颤动和猝死危险。还有研究观察到,他汀类的多效性对心肌细胞也有直接改善作用。推测他汀的这些降脂外作用对慢性心力衰竭患者可能产生有益的临床疗效。在对部分大规模临床试验结果进行事后分析时观察到,他汀治疗组的慢性心力衰竭发生风险明显降低。而且,一些观察性非随机研究和单中心小样本临床研究结果显示,他汀可提高缺血性和非缺血性心力衰竭患者的生存率,并推测这些可能的有益结果与他汀的抗炎作用相关。
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相反,也有学者认为,他汀治疗慢性心力衰竭可能产生不利影响。理由是:① 有资料提示,血浆胆固醇浓度与慢性心力衰竭患者的预后负相关,胆固醇浓度低者,死亡率增高;② 在严重心力衰竭时,肠道内毒素吸收增加,会加重病情,而脂蛋白具有中和内毒素的作用。他汀通过降低胆固醇和脂蛋白可能会使心力衰竭患者预后更差。此外,他汀的降脂外作用可能使心肌细胞内的辅酶Q10生成减少,推测有可能加重心力衰竭。
虽然近年慢性心力衰竭的治疗已有很大进展,但其预后仍然较差,需要寻找新的治疗措施。因为医学是一门永无止境的不断发展的学科,所以一般说来,医学知识是由两大部分组成:探索性知识和应用性知识。前者是为医学的进一步研究提供思路;而后者则可用于指导临床实践。目前有关他汀类药物治疗慢性心力衰竭的知识尚属探索性,需要进行大规模临床试验来证实,使其成为临床实用性知识。基于这种现状,非常有必要进行多中心、大规模、随机对照临床试验,明确他汀是否可进一步改善慢性心力衰竭患者的预后。CORONA就是第一项在晚期慢性心力衰竭患者中进行的他汀治疗的大规模临床研究。
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CORONA 研究结果
在前不久召开的美国心脏学会(AHA)第37届科学年会上, CORONA研究结果公布。CORONA是一项多中心、随机、双盲安慰剂对照研究,旨在确定在优化心力衰竭治疗基础上加用瑞舒伐他汀(10 mg/d)是否可以进一步降低那些研究者认为不需要接受降脂治疗的收缩性心力衰竭患者的心血管死亡率和事件发生率。
CORONA研究入选标准为:年龄≥60岁、由缺血性病因引起的收缩性心力衰竭、NYHA分级为Ⅱ~Ⅳ级、左室射血分数≤40%(NYHAⅡ级者≤35%)。这些患者在入组前已接受了最优化的心力衰竭治疗,并稳定2周以上,研究者认为他们不需要降脂药物治疗。研究共纳入5011例符合入选标准的患者,随机分配接受10 mg/d瑞舒伐他汀或安慰剂治疗。主要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。次要终点包括全因死亡、任何冠状动脉事件、心血管死亡和住院次数。中位随访时间为32.8个月
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结果显示,与安慰剂组相比,瑞舒伐他汀组患者LDL-C水平降低45.0%(P<0.001),高敏C反应蛋白水平降低37.1%(P<0.001)。瑞舒伐他汀组有692例患者发生主要终点事件,安慰剂组有732例(风险比为0.92)(表1),接受瑞舒伐他汀治疗的患者主要终点事件发生率降低8%,但未达到统计学显著性(P=0.12),但其中,发生非致死性心肌梗死或卒中的患者比例瑞舒伐他汀组显著低于安慰剂组(降低16%,P=0.05)。次要终点中,瑞舒伐他汀组因任何原因(包括心血管原因和心力衰竭)住院的患者数显著少于安慰剂组(P<0.001)(图1)。而两组在全因死亡和冠状动脉事件发生率上无显著差异(P>0.05)。
整个治疗期间,两种不良事件发生率相似,而且因不良事件退出研究的患者瑞舒伐他汀组更少(P<0.05)。
CORONA研究者对结果的解释
在CORONA研究中,虽然每日给予瑞舒伐他汀10 mg显著降低了LDL-C和高敏C反应蛋白的水平,但未明显降低老年中重度收缩性心力衰竭患者的一级复合终点事件发生的风险。研究者对该结果的解释是:该研究受试者均为NYHA Ⅲ或Ⅳ级,或左室射血分数≤35%的NYHAⅡ级中重度心力衰竭老年患者。这些晚期心力衰竭患者的死亡主要是由心肌不可逆性损伤引起,而非冠状动脉缺血(他汀可以预防冠脉缺血事件)所致。在这些患者中,非致死性心肌梗死和卒中少见,主要死亡原因是心源性死亡,由于这些患者已接受了大量可以减少猝死发生的药物治疗,如β受体阻滞剂等,也可能是导致本研究未能观察到主要终点显著降低的原因之一。对于轻度心力衰竭患者,瑞舒伐他汀可能有不同疗效。
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虽然瑞舒伐他汀10 mg未能减少主要复合心血管终点或全因死亡,但是,减少了患者与动脉粥样硬化缺血相关的事件(心肌梗死或卒中),从而减少了因心血管原因住院的次数,每1000例患者减少住院154次,也因此减少了所有原因住院的患者数。研究者认为,瑞舒伐他汀减少患者因心力衰竭住院的次数,可能是因为该药能阻止急性冠状动脉疾病的发展,或者直接或间接作用于心肌细胞减少了心肌缺血的发生。
CORONA的主要研究者挪威John Kjekshus教授表示:“CORONA 研究结果代表了医学研究以及对严重心力衰竭患者病情了解的一大进步。心力衰竭患者对他汀类药物的反应与非心力衰竭患者明显不同。我们在最佳的心力竭衰治疗方案基础上加入了一种有效的他汀类药物,结果显示,这些患者的主要死因可能与动脉粥样硬化无关,而是由心肌损伤失代偿引起。”
CORONA结果给我们的启示和思考
虽然CORONA结果是阴性的,但给临床医生认识他汀提出了十分值得思考的问题,使我们开始较为清醒地了解这类神奇药物的本质。从CORONA研究结果我们可以获得下列3点认识。
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1. 他汀类药物对于慢性心力衰竭本身无确切的治疗作用。当然,最后的结论仍待更多有关他汀治疗慢性心力衰竭的临床试验结果证实。如仔细思考一下慢性心力衰竭的病理基础以及他汀的主要药理作用,对CORONA的结果应该是容易接受的。
2. 他汀产生的临床益处是因LDL-C降低而影响动脉粥样硬化病变所致。只要存在动脉粥样硬化相关性疾病,无论是否合并有慢性心力衰竭,应给予他汀治疗。鉴于心力衰竭预后较差,积极预防更为必要,正如John Kjekshus教授所言:“CORONA研究强调了动脉粥样硬化早期干预的重要性,要防止其发展成最糟糕的一种结果——心力衰竭”。
3. CORONA研究进一步积累了瑞舒伐他汀安全性的证据。CORONA研究发现尽管受试者为老年人,而且存在肝淤血危险,但是瑞舒伐他汀未引起不良事件发生增多。而且,接受瑞舒伐他汀治疗的患者肌肉相关症状的数量无显著增加,肌酸激酶水平也无显著升高。这些结果都提示,推测的他汀对骨骼和心肌的损害作用并没有导致重要的临床后果。而且在LDL-C水平已经较低的患者中进一步降低LDL-C也未带来任何危险。
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他汀是目前广泛应用的降脂药物, 其药理作用靶点是肝细胞内胆固醇合成关键酶(即HMG-CoA还原酶),通过抑制该酶的活性,使细胞内胆固醇减少,反馈性上调肝细胞膜表面LDL受体, 从而加速循环中LDL的分解代谢,使血浆LDL-C浓度显著降低。由于胆固醇升高是冠心病致病性危险因素,他汀在冠心病防治方面的神奇功能应主要归功于降低LDL-C作用。
早在10年前,《美国心脏病学杂志》主编Roberts教授曾这样评价过他汀:“他汀是一类神奇的药物,其疗效如同青霉素治疗感染性疾病一样,对冠心病患者要充分地应用”。 我们只要稍加思考青霉素的临床应用范围,就会很自然地认识他汀作用的本质。
表1 CORONA研究中的主要终点事件
安慰剂组瑞舒伐他汀组风险比95%P值
n=2497n=2514(HR)CI
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例数(%)1例数(%)1
达到主要终点的患者总数
(心血管原因死亡、非致死性732(12.3)692(11.4)0.920.83-1.020.12
心梗或非致死性卒中)
心血管原因死亡487(8.2)488(8.0)
非致死性心梗2141(2.4)115(1.9)
非致死性卒中2104(1.8)89(1.5)
1 随访过程中每100例患者中死亡患者数
2 致死或非致死性心梗或卒中(以首次事件时间为准)患者:安慰剂组为264例,瑞舒伐他汀组为227例;HR=0.84;95% CI 0.70~1.00;P=0.05, http://www.100md.com
许多大规模临床试验结果证实,他汀类药物能显著降低冠心病患者的死亡率和致残率,降低致死性和非致死性卒中以及需要冠状动脉血运重建的风险,还可能减少周围动脉疾病并发症。由于现有研究表明,这些动脉粥样硬化相关性心脑血管事件与血浆胆固醇特别是LDL-胆固醇(LDL-C)水平存在密切关联,所以我们容易理解,他汀类药物所产生良好临床疗效的作用机制是因其能显著降低LDL-C。
然而,有学者认为,他汀所获得的良好临床疗效难以单用其降低胆固醇的作用解释。较多体外和体内实验研究提示,他汀类具有降脂外独立作用,主要包括抑制炎症细胞因子活性,改善血管内皮NO生成,促进新生血管生成以及调节AT1受体作用。另外,他汀能够恢复心室自律功能,并降低心室颤动和猝死危险。还有研究观察到,他汀类的多效性对心肌细胞也有直接改善作用。推测他汀的这些降脂外作用对慢性心力衰竭患者可能产生有益的临床疗效。在对部分大规模临床试验结果进行事后分析时观察到,他汀治疗组的慢性心力衰竭发生风险明显降低。而且,一些观察性非随机研究和单中心小样本临床研究结果显示,他汀可提高缺血性和非缺血性心力衰竭患者的生存率,并推测这些可能的有益结果与他汀的抗炎作用相关。
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相反,也有学者认为,他汀治疗慢性心力衰竭可能产生不利影响。理由是:① 有资料提示,血浆胆固醇浓度与慢性心力衰竭患者的预后负相关,胆固醇浓度低者,死亡率增高;② 在严重心力衰竭时,肠道内毒素吸收增加,会加重病情,而脂蛋白具有中和内毒素的作用。他汀通过降低胆固醇和脂蛋白可能会使心力衰竭患者预后更差。此外,他汀的降脂外作用可能使心肌细胞内的辅酶Q10生成减少,推测有可能加重心力衰竭。
虽然近年慢性心力衰竭的治疗已有很大进展,但其预后仍然较差,需要寻找新的治疗措施。因为医学是一门永无止境的不断发展的学科,所以一般说来,医学知识是由两大部分组成:探索性知识和应用性知识。前者是为医学的进一步研究提供思路;而后者则可用于指导临床实践。目前有关他汀类药物治疗慢性心力衰竭的知识尚属探索性,需要进行大规模临床试验来证实,使其成为临床实用性知识。基于这种现状,非常有必要进行多中心、大规模、随机对照临床试验,明确他汀是否可进一步改善慢性心力衰竭患者的预后。CORONA就是第一项在晚期慢性心力衰竭患者中进行的他汀治疗的大规模临床研究。
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CORONA 研究结果
在前不久召开的美国心脏学会(AHA)第37届科学年会上, CORONA研究结果公布。CORONA是一项多中心、随机、双盲安慰剂对照研究,旨在确定在优化心力衰竭治疗基础上加用瑞舒伐他汀(10 mg/d)是否可以进一步降低那些研究者认为不需要接受降脂治疗的收缩性心力衰竭患者的心血管死亡率和事件发生率。
CORONA研究入选标准为:年龄≥60岁、由缺血性病因引起的收缩性心力衰竭、NYHA分级为Ⅱ~Ⅳ级、左室射血分数≤40%(NYHAⅡ级者≤35%)。这些患者在入组前已接受了最优化的心力衰竭治疗,并稳定2周以上,研究者认为他们不需要降脂药物治疗。研究共纳入5011例符合入选标准的患者,随机分配接受10 mg/d瑞舒伐他汀或安慰剂治疗。主要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。次要终点包括全因死亡、任何冠状动脉事件、心血管死亡和住院次数。中位随访时间为32.8个月
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结果显示,与安慰剂组相比,瑞舒伐他汀组患者LDL-C水平降低45.0%(P<0.001),高敏C反应蛋白水平降低37.1%(P<0.001)。瑞舒伐他汀组有692例患者发生主要终点事件,安慰剂组有732例(风险比为0.92)(表1),接受瑞舒伐他汀治疗的患者主要终点事件发生率降低8%,但未达到统计学显著性(P=0.12),但其中,发生非致死性心肌梗死或卒中的患者比例瑞舒伐他汀组显著低于安慰剂组(降低16%,P=0.05)。次要终点中,瑞舒伐他汀组因任何原因(包括心血管原因和心力衰竭)住院的患者数显著少于安慰剂组(P<0.001)(图1)。而两组在全因死亡和冠状动脉事件发生率上无显著差异(P>0.05)。
整个治疗期间,两种不良事件发生率相似,而且因不良事件退出研究的患者瑞舒伐他汀组更少(P<0.05)。
CORONA研究者对结果的解释
在CORONA研究中,虽然每日给予瑞舒伐他汀10 mg显著降低了LDL-C和高敏C反应蛋白的水平,但未明显降低老年中重度收缩性心力衰竭患者的一级复合终点事件发生的风险。研究者对该结果的解释是:该研究受试者均为NYHA Ⅲ或Ⅳ级,或左室射血分数≤35%的NYHAⅡ级中重度心力衰竭老年患者。这些晚期心力衰竭患者的死亡主要是由心肌不可逆性损伤引起,而非冠状动脉缺血(他汀可以预防冠脉缺血事件)所致。在这些患者中,非致死性心肌梗死和卒中少见,主要死亡原因是心源性死亡,由于这些患者已接受了大量可以减少猝死发生的药物治疗,如β受体阻滞剂等,也可能是导致本研究未能观察到主要终点显著降低的原因之一。对于轻度心力衰竭患者,瑞舒伐他汀可能有不同疗效。
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虽然瑞舒伐他汀10 mg未能减少主要复合心血管终点或全因死亡,但是,减少了患者与动脉粥样硬化缺血相关的事件(心肌梗死或卒中),从而减少了因心血管原因住院的次数,每1000例患者减少住院154次,也因此减少了所有原因住院的患者数。研究者认为,瑞舒伐他汀减少患者因心力衰竭住院的次数,可能是因为该药能阻止急性冠状动脉疾病的发展,或者直接或间接作用于心肌细胞减少了心肌缺血的发生。
CORONA的主要研究者挪威John Kjekshus教授表示:“CORONA 研究结果代表了医学研究以及对严重心力衰竭患者病情了解的一大进步。心力衰竭患者对他汀类药物的反应与非心力衰竭患者明显不同。我们在最佳的心力竭衰治疗方案基础上加入了一种有效的他汀类药物,结果显示,这些患者的主要死因可能与动脉粥样硬化无关,而是由心肌损伤失代偿引起。”
CORONA结果给我们的启示和思考
虽然CORONA结果是阴性的,但给临床医生认识他汀提出了十分值得思考的问题,使我们开始较为清醒地了解这类神奇药物的本质。从CORONA研究结果我们可以获得下列3点认识。
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1. 他汀类药物对于慢性心力衰竭本身无确切的治疗作用。当然,最后的结论仍待更多有关他汀治疗慢性心力衰竭的临床试验结果证实。如仔细思考一下慢性心力衰竭的病理基础以及他汀的主要药理作用,对CORONA的结果应该是容易接受的。
2. 他汀产生的临床益处是因LDL-C降低而影响动脉粥样硬化病变所致。只要存在动脉粥样硬化相关性疾病,无论是否合并有慢性心力衰竭,应给予他汀治疗。鉴于心力衰竭预后较差,积极预防更为必要,正如John Kjekshus教授所言:“CORONA研究强调了动脉粥样硬化早期干预的重要性,要防止其发展成最糟糕的一种结果——心力衰竭”。
3. CORONA研究进一步积累了瑞舒伐他汀安全性的证据。CORONA研究发现尽管受试者为老年人,而且存在肝淤血危险,但是瑞舒伐他汀未引起不良事件发生增多。而且,接受瑞舒伐他汀治疗的患者肌肉相关症状的数量无显著增加,肌酸激酶水平也无显著升高。这些结果都提示,推测的他汀对骨骼和心肌的损害作用并没有导致重要的临床后果。而且在LDL-C水平已经较低的患者中进一步降低LDL-C也未带来任何危险。
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他汀是目前广泛应用的降脂药物, 其药理作用靶点是肝细胞内胆固醇合成关键酶(即HMG-CoA还原酶),通过抑制该酶的活性,使细胞内胆固醇减少,反馈性上调肝细胞膜表面LDL受体, 从而加速循环中LDL的分解代谢,使血浆LDL-C浓度显著降低。由于胆固醇升高是冠心病致病性危险因素,他汀在冠心病防治方面的神奇功能应主要归功于降低LDL-C作用。
早在10年前,《美国心脏病学杂志》主编Roberts教授曾这样评价过他汀:“他汀是一类神奇的药物,其疗效如同青霉素治疗感染性疾病一样,对冠心病患者要充分地应用”。 我们只要稍加思考青霉素的临床应用范围,就会很自然地认识他汀作用的本质。
表1 CORONA研究中的主要终点事件
安慰剂组瑞舒伐他汀组风险比95%P值
n=2497n=2514(HR)CI
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例数(%)1例数(%)1
达到主要终点的患者总数
(心血管原因死亡、非致死性732(12.3)692(11.4)0.920.83-1.020.12
心梗或非致死性卒中)
心血管原因死亡487(8.2)488(8.0)
非致死性心梗2141(2.4)115(1.9)
非致死性卒中2104(1.8)89(1.5)
1 随访过程中每100例患者中死亡患者数
2 致死或非致死性心梗或卒中(以首次事件时间为准)患者:安慰剂组为264例,瑞舒伐他汀组为227例;HR=0.84;95% CI 0.70~1.00;P=0.05, http://www.100md.com