他汀强化降脂有安全性问题要慎重
强化降脂的概念及相关临床试验的安全性证据
他汀强化降脂
强化降脂指使用大剂量调脂药物,将血清总胆固醇(TC)或低密度脂胆白胆固醇(LDL-C)水平降至公认的目标水平或更低。这常需使用临床批准使用的最高药物剂量,甚至数倍常规剂量。
一系列强化降脂的大型循证医学研究,如REVERSAL、AVERT、 TNT、IDEAL、 MIRACL、 PROVE-IT、 A to Z及LIPS所用的阳性药物阿托伐他汀、辛伐他汀或氟伐他汀都是80 mg/d,即临床批准使用的最大剂量。
重要的强化降脂循证医学研究安全性证据
然而,大剂量他汀强化降脂也需注意治疗中的安全问题。几项主要试验的安全性数据如下:
, 百拇医药 1. PROVE-IT试验
阿托伐他汀80 mg/d强化降脂组与普伐他汀40 mg/d常规剂量组比较,强化降脂组ALT升高至大于正常上限3倍者明显增多(P<0.001〉;肌酸激酶(CK)升高及因肌痛或关节痛中止治疗的患者,在强化降脂组亦为多见。本试验设计中已经事先剔除了一些不利于阿托伐他汀代谢的情况,因此在一定程度上低估了CK升高对强化降脂组的不利影响。
2. A to Z试验
AST、ALT、升高大于正常上限3倍者,在强化降脂组为0.9%,在常规剂量组为0.4%(P=0.05)。CK升高大于正常上限10倍的患者,强化降脂组9例(其中3例符合横纹肌溶解症条件),安慰剂组有1例。
3. IDEAL研究
阿托伐他汀80 mg/d强化降脂组ALT、AST升高大于正常上限3倍者为0.97%,肌痛者2.2%,因不良反应永久停药者9.6%。辛伐他汀40 mg/d常规剂量组,ALT、AST升高大于正常上限3倍者为0.11%,肌痛者1.1%,因不良反应永久停药者4.2%,两组间均有明显差异(P均<0.001〉。
, 百拇医药
4. TNT研究
阿托伐他汀80 mg/d组不良事件发生率为7.2% ,10 mg/d组为5.3%,两组差异显著(P<0.001)。因与治疗有关的不良事件而终止试验者,阿托伐他汀80 mg/d组为7.2%,10 mg/d组为5.3%(P< 0.001〉。ALT、AST升高大于正常上限3倍的发生率,阿托伐他汀80 mg/d组6倍于10 mg/d组。
综上所述,强化降脂意味着用尽可能大的剂量把LDL-C水平降到目标水平或更低,他汀类药的毒副作用呈剂量依赖性,即随着剂量增大,其毒副作用也会加大。
他汀类药物的毒副作用
他汀类药物是调脂治疗防治心脑血管疾病的首选药物,常规剂量的他汀类药物是很安全的。其药物不良反应主要有以下方面:
常见不良反应
, 百拇医药
包括头痛、失眠、抑郁、消化不良、腹泻、腹痛、恶心,常有0.5%~2.0%的病例发生转氨酶升高,呈剂量依赖性,常规剂量多数人易耐受,副作用少、轻而短暂。胆汁淤积和活动性肝病被列为他汀禁忌证。
肌毒性
他汀类药物能引发肌病,包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。肌痛表现为肌肉疼痛或无力,无CK的升高。肌炎有肌肉症状伴CK升高。横纹肌溶解则有肌肉症状伴CK升高大于正常上限10倍, 有肌酐升高,常有褐色尿和肌红蛋白尿,最终导致急性肾功能衰竭而死亡。这是他汀最严重的副作用。一般CK升高达正常上限5倍应减少他汀剂量或停药。单独使用常规剂量他汀,发生肌病罕见,而与其他药物联合应用时,则易发生肌病。
多数他汀类药物由肝细胞色素P450(CYP450)代谢,其中多数经CYP450同工酶3A4代谢,有的经CYP450同工酶2C9。与这些酶有诱导或抑制作用的一些药物(表1)与他汀联用时会发生相互作用,影响其代谢,导致肌病的发生。由此,应避免与这些药物联用,必需联用时要十分谨慎,严密监测ALT、CK及询问有关肌痛、肌无力症状,如有问题应及时减少他汀剂量或停药。贝特类除通过抑制CYP450酶升高他汀浓度外,还可能抑制他汀的葡萄糖醛酸化而导致副作用的增加。
, 百拇医药
易发肌病的高危因素包括:① 高龄(尤其年龄大于80岁的女性);② 体型瘦小、虚弱;③ 多系统疾病(如慢性肾功能不全,尤其是糖尿病引起的慢性肾功能不全);④ 合用多种药物;⑤ 严重感染性休克或围手术期;⑥ 酗酒。
调脂治疗应积极、慎重
关于达标及LDL-C水平降低幅度的思考
美国胆固醇教育计划(NECP)ATP-Ⅲ建议,冠心病及其等危症LDL-C的目标值应低于100 mg/dl,在冠心病二级预防3个里程碑式研究中,4S和LIPID都未达标,CARE研究实现了达标(LDL-C降到95 mg/dl),但在降低临床事件发生的效果方面,4S和LIPID都优于CARE,尤其是总死亡率,4S和LIPID分别降低了20%和30%(P均=0.0003),而CARE仅降低9%(P>0.05)。在中国进行的CCSPS研究中,LDL-C也只降到103 mg/dl,但降低临床事件的发生率方面也优于CARE,总死亡率下降33.3%(P=0.0003)。
, http://www.100md.com
应当认识到,调脂治疗的最终目的是减少临床事件,LDL-C降低多少和达标是相对的。当然,我们并不是否定设定目标值及达标的作用,相反,我们应当尊重治疗指南中目标值的确定及治疗应达标的建议,但它也容许根据循证医学的结果不断修正目标值。此外,若调脂治疗LDL-C已接近达标时,不一定为追求达标而追加他汀类药的剂量,此时,可以权衡利弊,个体化处理,选用其他有效策略或者联合用药。
导致西立伐他汀退出市场的原因,除其与吉非贝齐合用外,另一个更重要的因素是为追求LDL-C水平降得更低而任意加大了西立伐他汀的剂量。西立伐他汀致死病例中,有60%以上使用了最大剂量(0.8 mg/d),而在我国用西立伐他汀的剂量都是0.4 mg/d,未见致死病例。这是强调强化降脂而忽略安全性的典型事例。
LDL-C降低幅度或达标比例只是一个中间指标,降低临床事件的发生率是调脂治疗最硬的疗效指标。同样都是冠心病二级预防,CCSPS研究中LDL-C 降低20.2%,CARE研究中LDL-C降低28%,但CCSPS降低临床事件的效果比CARE要好。降脂治疗最重要的是降低LDL-C,不过当某种治疗方法除能降低LDL-C水平外,还有其他降低临床事件的功效时,就不能单用LDL-C降低的幅度来评价疗效了。
, 百拇医药
强化降脂可能带来的安全隐患不容忽视
循证医学资料已证实,强化降脂的不良反应明显多于常规降脂。实际上,上述各项大型强化降脂研究中所列出的不良反应都是被低估的。
在一些大型循证医学研究课题设计中,已拒绝了一些容易发生不良反应的对象入选,如PROVE-IT研究中正在使用CYP450同工酶3A4抑制剂者不能入选。TNT研究中, 18469例LDL-C<130 mg/dl的冠心病患者,按排除标准剔除了3005例,其后在8周的治疗导入期内又排除了不符合随机条件和出现不良反应、不能坚持治疗者共5461例。这些都会造成不良反应的低估。另外,在临床医疗实践中,因对患者的控制能力远达不到试验研究中的程度,影响因素更多,不良反应发生率更高。
Michael H.Davidson 和Jennifer G. Robinsen 在J Am Coll Cardiol 上发表文章认为,为了使极高危者LDL-C水平降到<75 mg/ml,用大剂量他汀是必要的。由大剂量他汀所致的肌毒性和肝毒性少见,但比用中等剂量和一般剂量他汀要多见。临床医师应对患者进行个体化处理,应警惕强化降脂可能会遇到的肝毒性和肌毒性问题:
, 百拇医药
强化降脂的适宜人群
多数低危患者只要强调积极降脂,用常规剂量也可达标或接近达标。最广大的中国血脂异常人群中,多数人的LDL-C水平是轻、中度升高,心血管病危险度也是轻中度的。中国CCSPS和日本MEGA研究都证实,常规剂量他汀类药能明显减少心血管病临床事件和总死亡率。《中华心血管病杂志》公布指南的同期述评中也指出,“从我国和日本的少数临床试验结果来看,他汀类药物治疗适用剂量甚至药代学与西方人会有所不同,今后要继续探索不同他汀类药物在我国人群中最合适的治疗剂量,包括疗效和安全性。”
我们建议强化降脂只限定适用于:① 严重高胆固醇血症或严重高LDL-C血症;② 急性冠脉综合征或缺血性心血管病合并糖尿病的极高危患者;③ 用常规剂量控制不满意的冠心病或冠心病等危症等高危患者或其他患者;④ 对于LDL-C降到接近目标值者,可以权衡利弊个体化处理,一般不宜追加他汀类药的剂量。
结论
, 百拇医药
强化降脂的安全性,实际上就是用更大剂量把LDL-C降得更低的安全性。当前已知调脂治疗在防治心脑血管疾病中能产生重大效益,但血脂异常的知晓率、治疗率、达标率都很低,为此,我们对调脂治疗的态度应积极。
对临床医生来说,应牢记安全是医疗实践的永恒主题,应在安全的基础上去争取进一步的疗效。对为把LDL-C水平降得更低,进一步加大他汀类药剂量的措施应慎重。
表1 与他汀代谢有关的肝酶CYP450系统及其诱导剂和抑制剂
他汀类药诱导剂抑制剂
CYP3A4阿托伐他汀苯妥英、苯巴比妥、巴比妥类、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、 阿奇霉素、三环类抗抑
洛伐他汀利福平、地塞米松、环磷酰胺、郁药、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、环孢菌素A、他克莫司、
辛伐他汀卡马西平、曲格列酮、金丝桃地尔硫■、维拉帕米、胺碘酮、咪达唑仑、皮质类固醇激素、西柚汁、
他莫昔芬、蛋白酶抑制剂
CYP2C9 氟伐他汀利福平、苯巴比妥、苯妥英、酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑
瑞舒伐他汀曲格列酮, http://www.100md.com
他汀强化降脂
强化降脂指使用大剂量调脂药物,将血清总胆固醇(TC)或低密度脂胆白胆固醇(LDL-C)水平降至公认的目标水平或更低。这常需使用临床批准使用的最高药物剂量,甚至数倍常规剂量。
一系列强化降脂的大型循证医学研究,如REVERSAL、AVERT、 TNT、IDEAL、 MIRACL、 PROVE-IT、 A to Z及LIPS所用的阳性药物阿托伐他汀、辛伐他汀或氟伐他汀都是80 mg/d,即临床批准使用的最大剂量。
重要的强化降脂循证医学研究安全性证据
然而,大剂量他汀强化降脂也需注意治疗中的安全问题。几项主要试验的安全性数据如下:
, 百拇医药 1. PROVE-IT试验
阿托伐他汀80 mg/d强化降脂组与普伐他汀40 mg/d常规剂量组比较,强化降脂组ALT升高至大于正常上限3倍者明显增多(P<0.001〉;肌酸激酶(CK)升高及因肌痛或关节痛中止治疗的患者,在强化降脂组亦为多见。本试验设计中已经事先剔除了一些不利于阿托伐他汀代谢的情况,因此在一定程度上低估了CK升高对强化降脂组的不利影响。
2. A to Z试验
AST、ALT、升高大于正常上限3倍者,在强化降脂组为0.9%,在常规剂量组为0.4%(P=0.05)。CK升高大于正常上限10倍的患者,强化降脂组9例(其中3例符合横纹肌溶解症条件),安慰剂组有1例。
3. IDEAL研究
阿托伐他汀80 mg/d强化降脂组ALT、AST升高大于正常上限3倍者为0.97%,肌痛者2.2%,因不良反应永久停药者9.6%。辛伐他汀40 mg/d常规剂量组,ALT、AST升高大于正常上限3倍者为0.11%,肌痛者1.1%,因不良反应永久停药者4.2%,两组间均有明显差异(P均<0.001〉。
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4. TNT研究
阿托伐他汀80 mg/d组不良事件发生率为7.2% ,10 mg/d组为5.3%,两组差异显著(P<0.001)。因与治疗有关的不良事件而终止试验者,阿托伐他汀80 mg/d组为7.2%,10 mg/d组为5.3%(P< 0.001〉。ALT、AST升高大于正常上限3倍的发生率,阿托伐他汀80 mg/d组6倍于10 mg/d组。
综上所述,强化降脂意味着用尽可能大的剂量把LDL-C水平降到目标水平或更低,他汀类药的毒副作用呈剂量依赖性,即随着剂量增大,其毒副作用也会加大。
他汀类药物的毒副作用
他汀类药物是调脂治疗防治心脑血管疾病的首选药物,常规剂量的他汀类药物是很安全的。其药物不良反应主要有以下方面:
常见不良反应
, 百拇医药
包括头痛、失眠、抑郁、消化不良、腹泻、腹痛、恶心,常有0.5%~2.0%的病例发生转氨酶升高,呈剂量依赖性,常规剂量多数人易耐受,副作用少、轻而短暂。胆汁淤积和活动性肝病被列为他汀禁忌证。
肌毒性
他汀类药物能引发肌病,包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。肌痛表现为肌肉疼痛或无力,无CK的升高。肌炎有肌肉症状伴CK升高。横纹肌溶解则有肌肉症状伴CK升高大于正常上限10倍, 有肌酐升高,常有褐色尿和肌红蛋白尿,最终导致急性肾功能衰竭而死亡。这是他汀最严重的副作用。一般CK升高达正常上限5倍应减少他汀剂量或停药。单独使用常规剂量他汀,发生肌病罕见,而与其他药物联合应用时,则易发生肌病。
多数他汀类药物由肝细胞色素P450(CYP450)代谢,其中多数经CYP450同工酶3A4代谢,有的经CYP450同工酶2C9。与这些酶有诱导或抑制作用的一些药物(表1)与他汀联用时会发生相互作用,影响其代谢,导致肌病的发生。由此,应避免与这些药物联用,必需联用时要十分谨慎,严密监测ALT、CK及询问有关肌痛、肌无力症状,如有问题应及时减少他汀剂量或停药。贝特类除通过抑制CYP450酶升高他汀浓度外,还可能抑制他汀的葡萄糖醛酸化而导致副作用的增加。
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易发肌病的高危因素包括:① 高龄(尤其年龄大于80岁的女性);② 体型瘦小、虚弱;③ 多系统疾病(如慢性肾功能不全,尤其是糖尿病引起的慢性肾功能不全);④ 合用多种药物;⑤ 严重感染性休克或围手术期;⑥ 酗酒。
调脂治疗应积极、慎重
关于达标及LDL-C水平降低幅度的思考
美国胆固醇教育计划(NECP)ATP-Ⅲ建议,冠心病及其等危症LDL-C的目标值应低于100 mg/dl,在冠心病二级预防3个里程碑式研究中,4S和LIPID都未达标,CARE研究实现了达标(LDL-C降到95 mg/dl),但在降低临床事件发生的效果方面,4S和LIPID都优于CARE,尤其是总死亡率,4S和LIPID分别降低了20%和30%(P均=0.0003),而CARE仅降低9%(P>0.05)。在中国进行的CCSPS研究中,LDL-C也只降到103 mg/dl,但降低临床事件的发生率方面也优于CARE,总死亡率下降33.3%(P=0.0003)。
, http://www.100md.com
应当认识到,调脂治疗的最终目的是减少临床事件,LDL-C降低多少和达标是相对的。当然,我们并不是否定设定目标值及达标的作用,相反,我们应当尊重治疗指南中目标值的确定及治疗应达标的建议,但它也容许根据循证医学的结果不断修正目标值。此外,若调脂治疗LDL-C已接近达标时,不一定为追求达标而追加他汀类药的剂量,此时,可以权衡利弊,个体化处理,选用其他有效策略或者联合用药。
导致西立伐他汀退出市场的原因,除其与吉非贝齐合用外,另一个更重要的因素是为追求LDL-C水平降得更低而任意加大了西立伐他汀的剂量。西立伐他汀致死病例中,有60%以上使用了最大剂量(0.8 mg/d),而在我国用西立伐他汀的剂量都是0.4 mg/d,未见致死病例。这是强调强化降脂而忽略安全性的典型事例。
LDL-C降低幅度或达标比例只是一个中间指标,降低临床事件的发生率是调脂治疗最硬的疗效指标。同样都是冠心病二级预防,CCSPS研究中LDL-C 降低20.2%,CARE研究中LDL-C降低28%,但CCSPS降低临床事件的效果比CARE要好。降脂治疗最重要的是降低LDL-C,不过当某种治疗方法除能降低LDL-C水平外,还有其他降低临床事件的功效时,就不能单用LDL-C降低的幅度来评价疗效了。
, 百拇医药
强化降脂可能带来的安全隐患不容忽视
循证医学资料已证实,强化降脂的不良反应明显多于常规降脂。实际上,上述各项大型强化降脂研究中所列出的不良反应都是被低估的。
在一些大型循证医学研究课题设计中,已拒绝了一些容易发生不良反应的对象入选,如PROVE-IT研究中正在使用CYP450同工酶3A4抑制剂者不能入选。TNT研究中, 18469例LDL-C<130 mg/dl的冠心病患者,按排除标准剔除了3005例,其后在8周的治疗导入期内又排除了不符合随机条件和出现不良反应、不能坚持治疗者共5461例。这些都会造成不良反应的低估。另外,在临床医疗实践中,因对患者的控制能力远达不到试验研究中的程度,影响因素更多,不良反应发生率更高。
Michael H.Davidson 和Jennifer G. Robinsen 在J Am Coll Cardiol 上发表文章认为,为了使极高危者LDL-C水平降到<75 mg/ml,用大剂量他汀是必要的。由大剂量他汀所致的肌毒性和肝毒性少见,但比用中等剂量和一般剂量他汀要多见。临床医师应对患者进行个体化处理,应警惕强化降脂可能会遇到的肝毒性和肌毒性问题:
, 百拇医药
强化降脂的适宜人群
多数低危患者只要强调积极降脂,用常规剂量也可达标或接近达标。最广大的中国血脂异常人群中,多数人的LDL-C水平是轻、中度升高,心血管病危险度也是轻中度的。中国CCSPS和日本MEGA研究都证实,常规剂量他汀类药能明显减少心血管病临床事件和总死亡率。《中华心血管病杂志》公布指南的同期述评中也指出,“从我国和日本的少数临床试验结果来看,他汀类药物治疗适用剂量甚至药代学与西方人会有所不同,今后要继续探索不同他汀类药物在我国人群中最合适的治疗剂量,包括疗效和安全性。”
我们建议强化降脂只限定适用于:① 严重高胆固醇血症或严重高LDL-C血症;② 急性冠脉综合征或缺血性心血管病合并糖尿病的极高危患者;③ 用常规剂量控制不满意的冠心病或冠心病等危症等高危患者或其他患者;④ 对于LDL-C降到接近目标值者,可以权衡利弊个体化处理,一般不宜追加他汀类药的剂量。
结论
, 百拇医药
强化降脂的安全性,实际上就是用更大剂量把LDL-C降得更低的安全性。当前已知调脂治疗在防治心脑血管疾病中能产生重大效益,但血脂异常的知晓率、治疗率、达标率都很低,为此,我们对调脂治疗的态度应积极。
对临床医生来说,应牢记安全是医疗实践的永恒主题,应在安全的基础上去争取进一步的疗效。对为把LDL-C水平降得更低,进一步加大他汀类药剂量的措施应慎重。
表1 与他汀代谢有关的肝酶CYP450系统及其诱导剂和抑制剂
他汀类药诱导剂抑制剂
CYP3A4阿托伐他汀苯妥英、苯巴比妥、巴比妥类、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、 阿奇霉素、三环类抗抑
洛伐他汀利福平、地塞米松、环磷酰胺、郁药、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、环孢菌素A、他克莫司、
辛伐他汀卡马西平、曲格列酮、金丝桃地尔硫■、维拉帕米、胺碘酮、咪达唑仑、皮质类固醇激素、西柚汁、
他莫昔芬、蛋白酶抑制剂
CYP2C9 氟伐他汀利福平、苯巴比妥、苯妥英、酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑
瑞舒伐他汀曲格列酮, http://www.100md.com