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编号:141652
艾滋病疫苗离我们还有多远 等
http://www.100md.com 2008年1月14日 2008.01.14
    艾滋病疫苗离我们还有多远

    “如果现在中国致力于艾滋病疫苗的研制,从一定意义上可以说是和国际同行站在了同一起跑线上,我们与发达国家面临的机遇是一样的。”

    艾滋病疫苗离我们还有多远

    2006年诺贝尔生理学或医学奖获得者Craig Mello(左五)访问中国科学院广州生物医药与健康研究院并与研究人员合影。

    已是尽善尽美

    “默克公司的Ad5疫苗失败了,对此我在感到意外和遗憾的同时只能是面对现实,希望自己能够从头再来,和更多的同行一起同心协力攻关,争取在不久的将来,在中国能够研制出有自主知识产权的艾滋病疫苗。”2007年底,中国科学院广州生物医药与健康研究院院长、疫苗研究专家陈凌研究员在北京对如是说。
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    2008年新年伊始,中国科学院广州生物医药与健康研究院、武汉病毒研究所、微生物研究所、上海巴斯德研究所等单位联合在广州举办了中科院2008年传染病学术交流会,中国科学院副院长李家洋院士在写给会议的致辞中说:传染病的暴发与流行严重危害人民的健康水平,冲击社会秩序,制约国民经济的健康可持续发展。中科院作为我国科学研究的国家队,有着一支优秀的从事传染病病因、疫苗、药物研发的队伍,应义不容辞地承担起国家传染病防治研究和攻关的重任。

    Ad5疫苗曾被誉为抗艾滋病疫苗中的“希望之星”,作为美国默克公司研制该疫苗的第一发明人,这项工作无疑也是陈凌能够在几年前中科院全球公开招聘广州生物医药与健康研究院院长中胜出的一个重要砝码。但是,2007年9月21日,美国默克制药公司和艾滋病疫苗试验联盟(HVTN)的科学家们宣布,由于Ad5疫苗(复制缺陷型Ad5腺病毒载体疫苗)未能有效预防感染和降低艾滋病患者血液的人体免疫缺陷病毒(HIV-1)水平,决定停止Ad5疫苗的Ⅱb期临床试验。

, 百拇医药     在广州召开学术会期间陈凌接受了的独家专访,并谈到了他对Ad5疫苗的看法:艾滋病疫苗本身成功与否是一件很大的事情,它要在人类进行大规模试验取得成功之后才能证明疫苗是完全成功的。默克公司的这个Ad5疫苗本身虽然遭受了挫折,但它极大地推动了全球新疫苗的研究,默克公司也通过它造就了相当规模的研究团队,积累了宝贵经验,为今后新疫苗的研发打下了很好的基础。从另一个意义上说,Ad5的研究也可以说是很成功的,因为它在新型疫苗的设计、临床试验等方面都达到了艾滋病疫苗研究有史以来的最高水平。“要攻克导致艾滋病人体免疫缺陷病毒特别难,我们面对的是人类迄今为止最难以对付的‘敌人’,如果是针对其他疾病可能就成功了,这个技术虽然不能说是十全十美,但已尽善尽美。”陈凌说。

    最应关注的科学问题

    陈凌早年毕业于上海医科大学并在哈佛大学完成博士后研究,从1997年至2001年,他在默克公司的实验室担任资深研究员,不仅从事了5年的疫苗研究,还作为主要发明人参与了Ad5疫苗的研制。
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    陈凌在学术交流会上作了题为《默克公司艾滋病疫苗二期临床挫折后中国艾滋病疫苗研究的挑战和机遇》的报告。陈凌认为,中国研制艾滋病疫苗应该关注的具体科学问题包括:有效的疫苗应当包括哪些HIV/SIV抗原,如何才能提供最好的免疫保护?HIV/SIV蛋白作为疫苗靶标抗原的最佳改造策略是什么?HIV/SIV抗原蛋白如何配伍才是最佳的免疫原设计?如何诱导更快更强的免疫反应抵抗急性感染?什么载体最适合作为疫苗用途?作为预测免疫保护效果的最佳检测指标是什么?

    据介绍,现在全球艾滋病疫苗早期研究很多,据不完全统计已有200多个疫苗在研究中,但目前真正进入大规模临床二期的只有Ad5这个疫苗。“默克的这个疫苗研制团队最初是10多个人,而且参与默克公司这一疫苗研制的有好几位华裔科学家,他们在疫苗的研制中都起到了非常关键的作用,目前他们大多数人还在默克公司工作,这些华裔科学家的年龄基本上和我差不多,大多数比我年轻几岁。默克公司作为为数不多的愿意研发艾滋病疫苗的跨国企业,虽然现在已经停止了艾滋病疫苗研究,将重点转向其他疾病疫苗研制,但我认为时机成熟时他们还会东山再起。”陈凌说。
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    艾滋病疫苗

    不亚于“两弹一星”

    “如果现在中国致力于艾滋病疫苗的研制,从一定意义上可以说是和国际同行站在了同一起跑线上。”陈凌说:“当然,在这一起跑线上,发达国家的经验可能更丰富一点,尤其是默克公司,它如果今后再启动艾滋病疫苗的研制,通过早年Ad5的研制和二期临床试验,已经积蓄了一批高端人才,具备了相当完善的科学实验方法和中试生产能力,积累了相关的研究经验。”

    “现在中国集中力量研制艾滋病疫苗,与发达国家面临的机遇是一样的。”陈凌恳切地建言:“中国一定要抓住当前的机遇。美国前总统比尔·克林顿1997年说:‘36年前,肯尼迪总统给出到达月球的目标,我们提前完成了。今天,在生物学时代让我们再设定一个国家新的科学目标:让我们在下一个10年里致力于研发艾滋病疫苗。’但遗憾的是,美国在1997年至2007年的10年间,虽然致力于研发艾滋病疫苗,但他们‘国家新的科学目标’并未能顺利实现。人类的登月工程计划,中国比美国晚了差不多近50年,‘两弹一星’中国也不是在世界上第一个开始研制并取得成功的。就高科技而言,中国能在世界上率先迈出第一步、获得第一的大项目没有多少,恐怕目前暂时还找不出这样的第一。但在艾滋病疫苗的研制中,中国如果能把握好机遇,说不定就能够获得第一。中国如果发挥社会主义国家特有的集中力量办大事的优势,如‘两弹一星’那样全国一盘棋,或许就能够组织队伍拿下这个世界级的科学大难题。更何况,攻克艾滋病疫苗的意义绝不会逊色于第一个登上月球或者制造大飞机,是一个有和无的区别。”
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    “自从默克公司宣布中止Ad5疫苗临床试验,我们国内有些声音说研制艾滋病疫苗太难,要政府减少这方面的投入。”陈凌说:“从提高国家的综合竞争力,构筑创新型国家的战略高度看,持有以上观点的人是短视的;相反,我国应该加大这方面的科研经费投入、加大集体攻关的力量。这不仅因为艾滋病疫苗如果能在中国最早研制成功,将是中国对人类社会进步的最大贡献,只要我们足够重视并充分投入,或许就可以跑在发达国家的前头;还因为中国现在的艾滋病传播趋势不容乐观,如果若干年后艾滋病疫苗由国外研制出来了,虽然对世界而言也是个福音,但中国要进口疫苗,无论是政府还是患者的负担都将是高昂的。就这个意义来说,中国争取成为世界上能够第一个攻克艾滋病疫苗的国家,其意义和影响绝对不会比登月、‘两弹一星’小。”

    陈凌介绍说,多年来,中国在研制艾滋病疫苗上已经积累了一些经验、蓄积了一批队伍。比如在中国疾病预防控制中心由邵一鸣教授领衔作了很多年研究,兢兢业业、卓有成效,“但是光有邵一鸣教授的团队还是势单力薄,现在有一批曾在海外得到过较好训练、有一定经验的华裔科学家,他们不仅在科研院校工作,而且有大公司工作经验和研发经验,也都愿意为祖国作贡献。实际上,我们艾滋病疫苗研究的队伍在不断壮大,如果这个队伍能在报效祖国的旗帜下集合起来,就有很大的优势去攻克这个世界上最难的科学目标。”
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    中国定能有自己的一席之地

    谈起国内科研院所开展的艾滋病疫苗研究工作,已经全时回到国内任院长3年多的陈凌说:“我很欣赏默克公司的科研模式,在研发初期阶段是研究人员提出科学目标,并通过实验证实项目的可行性。一旦决定了要做的事情,巨大的科研经费投入就是自上而下的,公司集中力量,各个部门高度配合、各司其职,短时期内组织起一批各有所长、各个方向都能做到最好的队伍,而不需要研究人员整天忙着写科研经费的申请报告。像艾滋病疫苗研制这样巨大的科学研究项目,只靠研究人员是没有能力推进的。中国体制的优越性在‘非典’时期也体现出来了,有这种集中力量办大事的能力。”

    陈凌说,就中国现在艾滋病疫苗的研究而言,技术整体上与国外还没有很大的不同,主要的科学家团队,除了中国疾病预防控制中心的团队,还有中国科学院、中国医学科学院及最近刚成立的香港大学艾滋病研究中心等力量。同时,旅居海外的一些华裔科学家也在为中国效力,“比如发明鸡尾酒疗法的何大一先生,他在艾滋病疫苗研究方面很有建树,很热心中国的艾滋病防控与研究工作”。
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    陈凌向记者介绍了由中科院广州生物医药与健康研究院、生物物理研究所、上海药物研究所、武汉病毒研究所、上海巴斯德研究所、昆明动物研究所等共同承担的中国科学院知识创新工程重大项目“艾滋病和病毒性肝炎的新型疫苗和新药研究”的情况,并以具体数字佐证分析了这几个研究所的科研实力。他说:“中科院经过知识创新工程的不断积累,通过国家任务和科研项目的牵引,进一步凝练了学科目标,组织了研究队伍,完善了包括高等级生物安全实验室在内的平台和支撑体系,在重大传染病的早期监测干预、发病机制、病原学、免疫学、药物疫苗研发等完整的研究链条上都做出了创新性的工作,为承担国家重大专项打下了良好的基础,相信我们国内的力量都联合起来,一定能够在艾滋病疫苗的研制方面在世界上拥有自己的一席之地。”

    “艾滋病疫苗离我们还有多远?”陈凌说:“外国人对这个问题用英文表述,习惯用‘艾滋病疫苗离我们还有多近?’(How close are we to an AIDS vaccine?)但我们中国人用中文表述,通常是问‘艾滋病疫苗离我们还有多远?’问法的不同或许反映了中西方看问题的哲学观不同,其实‘远’与‘近’是相对的。总之,取决于我们科学家的自信心与不懈努力,也需要我们政府、科研机构以及国际间的通力合作,也就是要做到Work collaboratively and don’t give up on AIDS vaccine research!(合作研究,永不放弃艾滋病疫苗研究!)”
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    2007年9月18日,美国《科学》杂志报道,一个耗时10年、曾被科学界看好并被认为是最有希望的艾滋病疫苗的临床试验失败。由默克公司、美国国家过敏和传染性疾病研究所和一个名为艾滋病病毒疫苗联盟的学术机构组成团队联合实施了这一艾滋病疫苗的研究,来自北美洲、南美洲、加勒比海地区和澳大利亚的3000多名HIV呈阳性的男性和女性参加了试验,他们的年龄介于18岁到45岁之间。试验前,这些志愿者都没有感染HIV,但都是艾滋病的高危人群,包括同性恋者和性工作者。志愿者被分为两组,其中一组获得艾滋病疫苗注射,一组注射安慰剂。但对该疫苗大型临床试验的一项中期安全性分析显示,该疫苗既无法保护志愿者免遭致命病毒的侵害,也不能减少人体免疫缺陷病毒(HIV)感染者体内的病毒数量。

    2007年12月底,因担心像默克公司疫苗一样增加受试者感染艾滋病病毒的风险,美国国立卫生研究院(NIH)给艾滋病疫苗试验亮起黄灯。NIH的艾滋病疫苗是由NIH疫苗研究中心的加里·勒贝尔小组研制的,与默克公司的疫苗一样,这两种疫苗都是用感冒病毒作为载体,将HIV的基因送进受试者体内。NIH艾滋病疫苗研究小组委员会成员在NIH位于马里兰州贝塞斯达的总部专门开会讨论NIH疫苗的未来命运。尽管本次会议没有形成最后决定,但成员们还是达成共识:重新设计一套方案,继续进行这项艾滋病疫苗试验,但要尽量减少受试者受伤害的风险。
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    艾滋病疫苗研究为何屡战屡败

    本期关注:艾滋病疫苗研究何去何从

    今年9月,美国Merck公司终止了一个被寄予厚望的艾滋病候选疫苗的人体试验,艾滋病研究因此遭受重大挫折。

    11月7日,一个以艾滋病疫苗为主题的研讨会在美国西雅图召开,Merck公司和艾滋病疫苗试验联盟公布了疫苗临床试验的分析结果。试验结果显示,该疫苗无效;而且,接受疫苗的试验者甚至可能会增加对艾滋病病毒的易感性。

    在12月1日世界艾滋病日来临前夕,我们特约中国医学科学院/北京协和医学院艾滋病研究中心主任、国家“973”计划艾滋病研究项目首席科学家张林琦,就有关话题进行了深度解读。
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    艾滋病疫苗研究为何屡战屡败

    用“望山跑死马”和“跟着感觉走”来通俗描述当前的艾滋病疫苗研发现状,是比较客观的

    张林琦 中国医学科学院/北京协和医学院艾滋病研究中心主任、国家“973”计划艾滋病研究项目首席科学家

    9月18日,被科学界广泛寄予厚望的艾滋病候选疫苗——复制缺陷型Ad5腺病毒载体疫苗(简称Ad5载体疫苗)Ⅱb期临床试验宣告失败。

    一次致命打击

    这个消息让世界各地的艾滋病疫苗研究人员感到震惊。美国《科学》杂志称:“AIDS疫苗的研究遭到了一次致命打击。”

    该项试验的疫苗由美国Merck公司研制提供,由美国国立卫生研究院过敏症和传染病研究所、艾滋病疫苗试验联盟及美国Merck公司三方合作在北美和南非先后进行。
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    科学界曾对该疫苗寄予了极大期望,因为它是用全新方法研制的,不像绝大多数传统疫苗那样激活针对HIV的抗体,而是专门诱导体内免疫系统的杀伤T淋巴细胞反应,并且此前在猴子身上显示出的良好免疫效果令人鼓舞。科学界曾乐观地认为,即使这种疫苗无法保护接触者不被感染,至少可以降低艾滋病病毒在感染者体内的复制速率及其复制水平。

    但此疫苗没有在人体内显示出期望的效果,的确令科学界十分惊讶和失望。

    目前,导致该疫苗失败的原因还不清楚,需要全面分析试验数据后才能得出确切结论。

    现在,世界范围内进入临床试验的艾滋病疫苗有30余种,大多处在Ⅰ期至Ⅱ期临床试验阶段。疫苗的种类包括腺病毒载体疫苗、痘病毒载体疫苗、DNA载体疫苗等。绝大多数疫苗的设计思路与Ad5载体疫苗大同小异,均以诱导杀伤T淋巴细胞反应为主要目标。我国目前开展的艾滋病疫苗策略,其中一部分也是诱导T细胞免疫。Ad5载体疫苗的失败,意味着采取这类技术策略的艾滋病疫苗前景黯淡。科学家们急需新的思路和方法,来重新规划和制定新的研究策略和方向。
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    为何屡战屡败

    至今还没有一种艾滋病疫苗被试验证明能够预防和治疗艾滋病。为什么艾滋病疫苗研究屡战屡败呢?原因是多方面的。

    艾滋病病毒的高度变异性给疫苗研制带来重重困难。艾滋病病毒是靠感染人体并在体内大量复制而繁衍生存的。病毒在自我复制过程中,不是100%精确,导致所复制的病毒在基因和蛋白序列方面与最初的病毒不同。一个候选疫苗从开始研究到开始大规模的临床试验往往需要几年的时间,而此时疫苗的效力也许已经和艾滋病病毒在基因的蛋白序列上不相匹配了。

    艾滋病病毒不仅仅在不同地区、不同个体之间大相径庭,而且在同一个体内也具有多样性。这就使免疫系统很难对机体内所有的艾滋病病毒产生有效的免疫反应。虽然免疫反应可能对一些病毒有效,但仍有许多其他病毒可以“逃逸”免疫反应的识别和抑制。感染者体内病毒也可能因变异而产生对抗病毒药物的耐药性。我们现在并不清楚艾滋病疫苗是否对感染者体内不同的病毒都具有保护作用,如何研制广谱艾滋病疫苗是科学界面临的最大挑战。
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    这次失败的疫苗曾在猴子试验中取得非常明显的免疫保护效果,即它不仅能防止猴子不被感染,而且即使是被感染了,疫苗也可以降低猴子体内的病毒水平,但为什么动物身上这么好的反应却在人身上没有呢?

    我们应当看到,动物模型本身就是一种模型,猴子在各方面虽然都十分接近人,但它毕竟不是人。任何动物模型本身都有缺陷,所反映出来的生物学现象和机制并不完全和人一致,只能是一个参考。目前,我们仍然还没有找到一个理想的、可以信赖的动物模型,这也成为制约艾滋病疫苗研究的一个瓶颈。

    此外,科学家们对免疫反应与疾病进程的相关性了解不足,艾滋病病毒的传播和发病机制尚未被完全阐明等,都使得艾滋病疫苗的研发缺乏准确和可靠的科学基础。用“望山跑死马”和“跟着感觉走”来通俗描述当前的艾滋病疫苗研发现状,是比较客观的。

    不言放弃

, 百拇医药     目前,艾滋病在全球流行,极具破坏性。联合国艾滋病规划署和世界卫生组织联合发布的最新报告指出,仅2006年,全球就有290万人死于艾滋病,430万人感染艾滋病病毒。全球现有感染总人数高达3950万人。尽管艾滋病防治应该是全方位的,包括教育、预防、治疗和关怀等,但是研制一种安全、有效的预防性疫苗是终结该疾病流行的唯一有效途径。我们不能因为Ad5载体疫苗的失败而放弃艾滋病疫苗研究。

    理想的预防性疫苗应该是安全、有效、实用和经济的。

    在疫苗研究技术路线和策略的选择上,Ad5载体疫苗的失败,提示我们下一步重点应放在诱导艾滋病病毒抗体产生的疫苗研制,或者诱导细胞介导免疫反应与诱导抗体产生两种作用叠加的疫苗研制上。同时,要找到一个能够最真实反映疫苗保护效力的动物模型。国际合作也应着眼于候选疫苗的设计和临床前功效的测试,从而在质量和数量上选择最好的候选疫苗进入人体试验,避免目前艾滋病疫苗研发过程中不必要的重复和仓促上马人体试验的巨大浪费。
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    全社会和科学家们一定要清醒认识到,发展一个有效的艾滋病预防疫苗是一项长期的、充满挑战性的工作,艾滋病疫苗领域的研究需要更多的革新,需要新颖、大胆的思路和方法,包括借鉴其他研究领域的成果和思路。

    今年,科技部批准启动“973”项目“人类免疫缺陷病毒生物学和免疫应答机制研究”。该研究针对国际上艾滋病基础和临床研究的重点和难点,结合我国艾滋病的特点,将对HIV生物学和人体免疫应答机制及两者之间的相互作用关系展开系统研究和有重点的探索,通过在分子水平上解析HIV和免疫系统的相互作用关系,鉴别和阐明免疫反应中有效免疫应答的分子基础等。项目的主要目的,就是为艾滋病药物和疫苗的研发提供坚实的理论基础和科学方法。

    艾滋病疫苗研制再难,也需要全世界的科学家们继续深入地探索下去。科学的道路从来就没有过一帆风顺,只有那些拥有强烈责任心和执著信念、脚踏实地、勇于创新、不畏失败的人,才能通过科学的方法,最终战胜艾滋病病毒。希望用此精神食粮,与奋斗在艾滋病疫苗研发领域的同仁们,在这极其困难的时刻共勉。
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    艾滋病疫苗还有很长的路要走

    为加强泛珠三角区域、中国及世界同行在艾滋病疫苗领域的广泛交流与合作,中国科学院广州生物医药与健康研究院(以下简称广州生物院)日前在广州召开“珠江论坛:艾滋病疫苗战略研讨会”,来自美国和中国香港、广州地区的诸多艾滋病领域知名科学家与会共话艾滋病疫苗研究这一全球关注的主题。

    与会专家达成共识:艾滋病疫苗成功之前还有很长的艰辛之路要走,科学界和制药界应当及时调整策略。默克公司的艾滋病疫苗临床试验停止后,应当深入分析其实验数据,在多个方向上进行艾滋病疫苗的探索。

, http://www.100md.com     针对目前艾滋病研究的情况,与会的专家一致认为,在疫苗设计方面需要考虑的因素主要有以下几个方面:

    一、诱导何种形式的免疫应答。一个有效的艾滋病疫苗需要诱导均衡有效的体液免疫与细胞免疫,除了加强诱导有效的细胞免疫应答外,对诱导中和抗体反应给予更多的关注。同时,还需要考虑如何引起良好均衡的系统免疫和黏膜免疫反应。

    二、选择何种疫苗载体。目前来看,腺病毒具有强烈佐剂作用。但是关于其诱导免疫应答的机制应进一步探索,需要优化、改良病毒载体基因组中不利于引起理想免疫应答的组成部分或者基因表达的调控模式。痘病毒载体也是在艾滋病疫苗研究中常用的有效的疫苗载体,与腺病毒载体一样需要探讨其引起免疫反应的具体机制,以及如何降低疫苗载体引起的副作用。除此之外,还应发展其他类型的载体。

    三、采用何种免疫策略。需要更为关注用作艾滋病疫苗的各类载体的生物学特点,目前,免疫策略主要采用的是病毒载体、DNA载体、抗原蛋白的单独使用或者联合使用。单一的免疫接种方式应该不能诱导有效的免疫保护,需要进一步探讨何种免疫组合才是理想的组合方式。具体的方面有,免疫的部位,不同的初免与加强免疫,免疫加强使用的剂量,其他疫苗载体的研发,佐剂的使用。同时在疫苗设计开发实验中要考虑以后疫苗生产上的可行性。
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    四、选用何种抗原。现在的抗原至今还没有结果表明可以引起有效的免疫保护反应,需要将艾滋病病毒基因组编码的所有蛋白作为抗原进行研究。其中涉及到抗原基因的优化与改造。

    五、研究开发更有预见性的动物模型,尤其是非人灵长类模型。选择恰当的动物模型并完成充分的临床前评价。目前用于疫苗临床前有效性评价最为广泛的主要是印度恒河猴,使用的病毒株轻易被免疫系统控制,不能真实反映疫苗的保护效力。因此动物模型上的保护效果与在人类中的保护结果不完全一致。需要进一步致力于真实反映艾滋病病毒感染以及疾病的动物模型,以便更好地为人类艾滋病疫苗的研制服务。

    六、加强交流合作。首先包括与会专家直接的交叉合作。其次,需要拓宽视野,跨学科与基础免疫学专家的合作,更新与加深对免疫系统的认识。尽快获得大量的临床实验数据对于疫苗的研发至关重要,同时加强与国内外同行的交流,共同奋斗,为早日解决艾滋病这一困扰人类的难题而努力。 (李洁尉 马晶 李文全)

    

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