造血干细胞移植关注热点
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第49届美国血液病学会(ASH)年会在造血干细胞移植(HSCT)领域主要关注的为减低预处理剂量(RIC)的干细胞移植、脐血移植(CBT)和移植物抗宿主病(GVHD)等移植合并症。
减低预处理剂量的干细胞移植
RIC移植主要用于年龄和临床状态不耐受大剂量预处理的患者。基于实例的机器翻译(EBMT)数字显示,从2004到2005年,接受RIC的患者数量增加了20%,占异基因HSCT的34%。最初应用RIC移植的是再生障碍性贫血(AA),之后发展到恶性血液病。
目前最广泛的两类预处理方案分别为氟达拉滨联合低剂量全身照射(TBI)和氟达拉滨联合白消安。常用的RIC各方案如FLAG(氟达拉滨+阿糖胞苷+集落刺激因子)、环磷酰胺/氟达拉滨、TBI(2 Gy)联合化疗、氟达拉滨/白消安和剂量略高的美法仑(马法兰)合用多次TBI(5.5 Gy)中,迄今无前瞻性对照研究,传统方案的对比也较少。值得注意的是,此类对照研究针对特定疾病才有说服力。另外,RIC患者往往年龄偏大,Charlson评分差及常规治疗无效,因此对比数字不足以说明问题。
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有研究显示,60~68岁患者清髓移植与RIC移植结果接近。快速倍增及广泛浸润分布的肿瘤如慢性髓性白血病(CML)急变期对RIC移植不敏感。而CML慢性期、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和低度恶性淋巴瘤患者接受RIC移植后,完全缓解率可达85%,但疗效是否持久仍需长期观察。进展期淋巴瘤完全缓解后进行RIC移植效果最好。急性髓性白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)在RIC移植后,长期生存率为30%~50%。急性淋巴细胞性白血病(ALL)总体效果较其他病种差,尤其是Ph+ALL。RIC移植对儿童ALL疗效不详,但对复发ALL有效。多发性骨髓瘤(MM)对传统化疗及自体移植长期疗效均差,但对RIC加供者淋巴细胞输注(DLI)有效,现有研究显示,其疗效与前期治疗强度相关。全量预处理在强度和移植物抗白血病(GVL)效应上具有相当优势,但其不足在于,高剂量细胞毒药物的直接脏器毒性。为取得剂量与移植物抗肿瘤(GVT)作用的统一,可以采用自体移植后序贯进行异基因RIC移植。
证实RIC移植疗效的指标之一即建立完全供者嵌合。为预防恶性血液病复发,常需移植后进行DLI,疗效与DLI时的嵌合程度相关。供者成份少于10%~20%时DLI几乎无效,需行清髓预处理移植。
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目前在无对照试验之前,RIC输注物仍以外周血干细胞(PBSC)为主。临床观察到,RIC移植后可发生肝窦阻塞综合征(SOS)、特发性肺炎综合征及黏膜炎减少,但总的急、慢性GVHD风险并未降低,其临床表现推迟了数周至数月,其中2~4度GVHD约占50%,3~4度占10%~15%。其免疫重建的损伤情况也与传统移植接近,需密切监测并及早处理发热、巨细胞病毒(CMV)及细菌、真菌感染。
未来RIC移植的研究方向包括降低GVHD风险使之适于老年及高危患者、提高GVT效应以及肿瘤疫苗的研究。而如何发现并有效控制多发肿瘤,如结肠癌及乳腺癌的疫苗联合HSCT将是一项极大的挑战。
脐血移植
全球脐血库迄今估计储存脐血25万份,已完成CBT 8000余例,患者主要为HLA-A、B、DRB 4/6~6/6相合的儿童恶性血液病,近期也有大龄儿童及成人患者的报告。
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与非血缘HSCT相比,CBT的GVHD风险降低,而GVT作用相当。已获证实的是,输注细胞剂量可影响植入、移植相关死亡(TRM)和生存。欧洲脐血组织建议,总有核细胞(TNC)<3×107/kg的脐血不应使用。美国纽约血液中心(NYBC)证实,HLA配型6/6全相合者TNC(0.7~10)×107/kg对疗效无影响。配型不合的位点越多,临床结果与细胞数量关系越密切。欧洲脐血组织建议,HLA配型6/6全相合者的TNC > 3×107/kg,5/6相合者的TNC > 4×107/kg,4/6相合者的TNC > 5×107/kg,但仍需前瞻性研究证实。
目前提高成人CBT疗效的策略包括:①双份CBT。美国明尼苏达大学使用83例双份清髓CBT治疗高危或进展期恶性白血病,3年无病生存(DFS)率为54%。多数移植中心推荐,单份脐血的TNC < 1.5×107/kg不用。②减低预处理剂量或非清髓CBT。有报告显示,100例成人(中位年龄51岁)进展期恶性血液病患者接受氟达拉滨/环磷酰胺/200 cGy TBI的RIC预处理,主要为双份CBT,3年DFS率为45%。③非恶性血液病。目前仅有重症再生障碍性贫血 7/9例、β-地中海贫血 5/5例长期生存的报告,提示CBT在没有非血缘全相合供者时适用,但排斥率高,今后需致力于改进预处理以改善植入。
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2007年Lancet上有研究报告,小于16岁白血病儿童,8/8相合骨髓移植和5/6相合CBT(TNC > 3×107/kg)的移植相关死亡率接近,支持HLA全相合或不相合CBT在白血病儿童中的应用。欧洲脐血组织对比了98例进展期血液病CBT和584例非血缘全相合移植结果表明,CBT植入效果差,虽然2~4度GVHD降低,但慢性GVHD发生率、移植相关死亡率及复发率无差别。两组中获得第一次缓解(CR1)者的2年DFS率分别为43%和49%,第二次缓解(CR2)者分别为44%和47%,进展期患者则为23%和19%。
未来研发领域包括获取经济支持、提高单位脐血质量、建立细胞数与HLA相合度的评估体系以及积极防治和监测病毒感染等合并症。
移植物抗宿主病
异基因HSCT后的急性GVHD带来的临床损伤、免疫抑制措施和感染相关合并症成为非复发死亡中的最大威胁。预防措施包括新的免疫抑制剂组合(最多报告为他克莫司联用西罗莫司)、去除宿主抗原呈递细胞或扩展调节性T细胞功能等。治疗涉及抑制T细胞活化和细胞因子释放以及重建供受者免疫耐受。单用西罗莫司可促进调节性T细胞的扩增,而不像传统的皮质类固醇激素、环孢素A或他克莫司一样产生广泛的免疫抑制。
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局限于上消化道的轻度GVHD,可能对口服的布地奈德或丙酸倍氯米松与小剂量泼尼松合用有效,但该用法与传统大剂量激素对比的研究目前尚无结论。
针对激素合用霉酚酸酯、注射用依那西普、地尼白介素-毒素连接物或喷司他丁用于急性GVHD初始治疗的前瞻性随机研究正在进行中。达克珠单抗和英夫利西单抗与传统激素比较的研究表明,在有效率和生存率方面两药并无优势。至今也未观察到人类抗胸腺细胞球蛋白(ATG)对急性GVHD的初始治疗或激素耐药者与其他治疗相比在提高生存率方面的优势。对于激素耐药的急性GVHD,西罗莫司、阿仑单抗或间充质干细胞显示出一定疗效,但其对比意义、安全性以及对提高生存率的作用还未得到肯定,需要设计规范的临床研究来确定其应用价值。
慢性GVHD是阻碍移植患者康复和长期生存的另一重要合并症。2006年发表于Biol Blood Marrow Transplant,由美国国立癌症研究所(NCI)资助的一系列文章,详述了慢性GVHD的确诊指标、治疗评估参数及支持治疗的要点。其处理要求包括延长免疫抑制剂疗程、预防特殊感染及重视支持治疗。激素联合环孢素A或他克莫司仍是目前最普遍的治疗方法。临床研究中的方法包括霉酚酸酯、西罗莫司和喷司他丁等药物以及光疗。
广泛皮肤受累、急性GVHD之后延续进展至慢性GVHD、诊断慢性GVHD时血小板减少及多器官累及(尤其是肺),构成了慢性GVHD的高危因素。作者强调,诊治的关键点是明确的诊断与鉴别诊断、重视感染防治、加强营养支持、严密随访以及控制抗GVHD药物的强度。方向明确、有计划性的GVHD初始治疗、减药方案和二线治疗规程也将有助于增加患者的顺应性,提高疗效,改善预后。, 百拇医药