HDL“质”与“量”的问题——探索抗动脉粥样硬化新途径
除降LDL-C外,升高HDL-C一直是研究者们探索抗动脉粥样硬化新途径的兴奋点。
升高HDL-C药物——torcetrapib是一种胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂,它能抑制HDL与富含甘油三酯的脂蛋白间的脂质交换,从而使循环中HDL-C水平升高。医学界对torcetrapib的研究曾寄予厚望。
Torcetrapib的三项替代终点研究和一项临床终点研究
三项替代终点研究:ILLUSTRATE1、 RADIANCE 12、和RADIANCE 23。这3项研究分别对冠心病、遗传性家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症患者进行了研究,均为期2年,共入选2800例患者。研究者采用IVUS或颈动脉B超评估与单用阿托伐他汀相比,torcetrapib与阿托伐他汀联合治疗能否更有效地逆转动脉粥样硬化进程。结果显示,torcetrapib显著升高了HDL-C水平,但令人遗憾的是,这3项研究均未获得预期结果。
, 百拇医药
一项临床终点研究:ILLUMINATE4。该研究旨在评估在LDL-C降至正常水平的情况下,与单用阿托伐他汀相比,torcetrapib与阿托伐他汀联合治疗能否进一步降低冠心病及冠心病等危症患者的主要心血管事件风险。入选15067例患者,计划随访4.5年。平均随访550天的结果显示,torcetrapib显著升高了HDL-C水平(较基线时升高72.1%),主要终点事件风险反而增加了25%。而且,torcetrapib组死亡风险也显著增高,与阿托伐他汀组相比,心血管死亡增加40%,非心血管死亡增加1倍。上述结果使ILLUMINATE研究被迫提前终止,也使人们长期以来对HDL-C的认知和期冀趋于理性,开始从新的视角来研究并认识HDL及HDL-C。
探索后的思考——关注HDL的两面性
在经历了一些不尽人意的研究后,人们不禁思索,是什么原因导致ILLUMINATE研究中在HDL-C水平升高的同时,患者心血管事件风险和死亡风险增加?
, 百拇医药
对该研究的事后分析显示,torcetrapib组收缩压平均升高5.4 mmHg,血钾降低,而血钠、碳酸盐、醛固酮水平升高,所以torcetrapib可能存在升高HDL-C外的靶点外效应,或许正是这种效应,导致了心血管事件风险和死亡风险增加。目前还不清楚这是药物本身的副作用,还是所有CETP抑制剂都有的类效应。如果torcetrapib没有靶点外效应,能否成为心血管疾病治疗药物?CETP抑制剂在升高HDL-C的同时能否促进胆固醇逆转运?CETP抑制剂是否影响HDL功能,使其变得有害?这些问题目前都不得而知,还需深入研究HDL影响动脉粥样硬化的机制,积累更多证据后,才能找到答案。Torcetrapib之后引发了对HDL-C作用的广泛讨论,专家们一致认为:
HDL的质比量更重要5 :即功能比水平更重要。HDL影响动脉粥样硬化进程的机制可能较复杂,除影响胆固醇逆转运外,还与炎症、氧化反应等有关。血浆HDL-C水平不能代表HDL的全部功能,HDL-C与心血管疾病的关系还有待探索。
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HDL的功能具有两面性6 :2007年美国《克利夫兰临床医学杂志》发表了一篇题为“The two faces of the ‘good’ cholesterol”的文章,阐述了HDL的两面性。文中指出,HDL有“好”“坏”之分,“好”HDL是正常、具有抗炎作用的HDL,能促进胆固醇逆转运,减少单核细胞趋化蛋白(MCP-1)生成。 “坏”HDL是受损、具有促炎症作用的HDL,其促进胆固醇逆转运的能力减弱,抗炎和抗氧化活性降低,另外“坏”HDL会促进MCP-1和黏附分子表达。正常情况下人体内的HDL发挥“好”的功能,在外科手术7、流感8等应激状态,或慢性炎症9,10如冠心病、糖尿病、自体免疫性疾病等情况下,HDL颗粒的结构发生变化,使HDL失去抗动脉粥样硬化作用。
Torcetrapib的系列研究提示,人们对HDL的认识还过于粗浅,当发展以升高HDL-C为目标的治疗手段时,应更多关注HDL的功能,而非单纯看HDL-C水平。升高HDL-C水平一定会带来临床获益这种说法还为时过早,因为HDL的功能可能比水平更重要。, 百拇医药
升高HDL-C药物——torcetrapib是一种胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂,它能抑制HDL与富含甘油三酯的脂蛋白间的脂质交换,从而使循环中HDL-C水平升高。医学界对torcetrapib的研究曾寄予厚望。
Torcetrapib的三项替代终点研究和一项临床终点研究
三项替代终点研究:ILLUSTRATE1、 RADIANCE 12、和RADIANCE 23。这3项研究分别对冠心病、遗传性家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症患者进行了研究,均为期2年,共入选2800例患者。研究者采用IVUS或颈动脉B超评估与单用阿托伐他汀相比,torcetrapib与阿托伐他汀联合治疗能否更有效地逆转动脉粥样硬化进程。结果显示,torcetrapib显著升高了HDL-C水平,但令人遗憾的是,这3项研究均未获得预期结果。
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一项临床终点研究:ILLUMINATE4。该研究旨在评估在LDL-C降至正常水平的情况下,与单用阿托伐他汀相比,torcetrapib与阿托伐他汀联合治疗能否进一步降低冠心病及冠心病等危症患者的主要心血管事件风险。入选15067例患者,计划随访4.5年。平均随访550天的结果显示,torcetrapib显著升高了HDL-C水平(较基线时升高72.1%),主要终点事件风险反而增加了25%。而且,torcetrapib组死亡风险也显著增高,与阿托伐他汀组相比,心血管死亡增加40%,非心血管死亡增加1倍。上述结果使ILLUMINATE研究被迫提前终止,也使人们长期以来对HDL-C的认知和期冀趋于理性,开始从新的视角来研究并认识HDL及HDL-C。
探索后的思考——关注HDL的两面性
在经历了一些不尽人意的研究后,人们不禁思索,是什么原因导致ILLUMINATE研究中在HDL-C水平升高的同时,患者心血管事件风险和死亡风险增加?
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对该研究的事后分析显示,torcetrapib组收缩压平均升高5.4 mmHg,血钾降低,而血钠、碳酸盐、醛固酮水平升高,所以torcetrapib可能存在升高HDL-C外的靶点外效应,或许正是这种效应,导致了心血管事件风险和死亡风险增加。目前还不清楚这是药物本身的副作用,还是所有CETP抑制剂都有的类效应。如果torcetrapib没有靶点外效应,能否成为心血管疾病治疗药物?CETP抑制剂在升高HDL-C的同时能否促进胆固醇逆转运?CETP抑制剂是否影响HDL功能,使其变得有害?这些问题目前都不得而知,还需深入研究HDL影响动脉粥样硬化的机制,积累更多证据后,才能找到答案。Torcetrapib之后引发了对HDL-C作用的广泛讨论,专家们一致认为:
HDL的质比量更重要5 :即功能比水平更重要。HDL影响动脉粥样硬化进程的机制可能较复杂,除影响胆固醇逆转运外,还与炎症、氧化反应等有关。血浆HDL-C水平不能代表HDL的全部功能,HDL-C与心血管疾病的关系还有待探索。
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HDL的功能具有两面性6 :2007年美国《克利夫兰临床医学杂志》发表了一篇题为“The two faces of the ‘good’ cholesterol”的文章,阐述了HDL的两面性。文中指出,HDL有“好”“坏”之分,“好”HDL是正常、具有抗炎作用的HDL,能促进胆固醇逆转运,减少单核细胞趋化蛋白(MCP-1)生成。 “坏”HDL是受损、具有促炎症作用的HDL,其促进胆固醇逆转运的能力减弱,抗炎和抗氧化活性降低,另外“坏”HDL会促进MCP-1和黏附分子表达。正常情况下人体内的HDL发挥“好”的功能,在外科手术7、流感8等应激状态,或慢性炎症9,10如冠心病、糖尿病、自体免疫性疾病等情况下,HDL颗粒的结构发生变化,使HDL失去抗动脉粥样硬化作用。
Torcetrapib的系列研究提示,人们对HDL的认识还过于粗浅,当发展以升高HDL-C为目标的治疗手段时,应更多关注HDL的功能,而非单纯看HDL-C水平。升高HDL-C水平一定会带来临床获益这种说法还为时过早,因为HDL的功能可能比水平更重要。, 百拇医药