胰岛素抵抗新说
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叶建平,美国华人糖尿病学会主席,美国路易斯安那州立大学终身教授。2001年在Pennington医学中心建立实验室。研究方向为胰岛素抵抗(IR)的细胞与分子机制,主要学术贡献:①提出IR的生理学意义;②提出胰岛素参与IR的发展过程;③率先提出并证明脂肪组织缺氧是肥胖条件下慢性炎症的起因;④率先提出胰岛素受体底物蛋白(IRS)和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)是游离脂肪酸(FFA)及慢性炎症造成IR的重要靶分子。其科研思维的核心是中国传统哲学中的阴阳平衡理论,在研课题受美国国立卫生研究院(NIH)两个RO1项目资助及美国糖尿病学会一个项目资助。至今发表论文90余篇,在专业学术杂志中被引用近2000次。
胰岛素抵抗的分类
胰岛素抵抗(IR)是指各种原因引起机体对生理水平的胰岛素失去敏感性,需要高水平胰岛素才能控制血糖的现象。从IR的发生条件分析,可分为生理性和病理性IR。
生理性胰岛素抵抗
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在生理情况下,IR是体内一种自我保护机制。这种机制对于保证大脑细胞能量供应是必须的。在此,我举三个例子。
例1:饥饿状态下的能量调配
血糖是大脑的能量来源,大脑对葡萄糖具有绝对依赖性。血糖不足时,大脑丧失正常功能,轻则休克,重则死亡。故在饥饿条件下,机体会动用一切机制保证大脑的能量供应。IR就是这种自我保护的机制之一。
在利用葡萄糖的各种组织中,骨骼肌是大脑的主要竞争对手。如何使大脑在这种竞争机制中立于不败之地是这种自我保护机制的重点。在这种保护中,骨骼肌产生暂时性IR使其对葡萄糖的吸收量大大减少,从而使血液中有限的葡萄糖供给大脑。
空腹时骨骼肌是如何产生IR的呢?血中FFA水平是一个不可忽视的诱因。脂肪细胞在低胰岛素水平的条件下发生甘油三酯(TG)水解,从而导致大量FFA从脂肪组织中释放入血。FFA可通过多种途径在肌肉中造成IR,如通过甘油二酯(DAG)或神经胺(ceramide)活化蛋白激酶C(PKC)和c-Jun氨基末端激酶(JNK)。进食后血中胰岛素水平升高,抑制脂肪细胞中TG水解,从而降低了FFA浓度,IR就会消失。故空腹状态下的IR是一过性的。在肥胖个体中,脂肪过度堆积也会造成IR。其分子机制也是与活化PKC和JNK有关。在通过有计划的饮食控制后,体重减轻可增加胰岛素敏感性。
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例2:应激状态下的IR
人体在应激状态下,血中糖皮质激素水平升高。糖皮质激素一方面使肝脏产生IR、大量葡萄糖释放入血,另一方面引起肌肉和脂肪组织的IR,使这些外周组织对糖的吸收和利用减少,并使肌肉蛋白水解释放氨基酸,氨基酸是肝脏合成葡萄糖的原料。这种综合作用结果是使血糖升高,充分满足大脑对葡萄糖的需要。因为在应激状态下,大脑反应加速,对能量的需求也相应增加。当应激状态解除后,胰岛素敏感性在皮质激素水平下降后将恢复正常。
例3:高蛋白饮食造成的IR
食物中的蛋白质被消化后,以氨基酸的形式吸收入血。氨基酸可通过活化核糖体蛋白S6激酶(S6K)而引起IR。在脂肪细胞中,氨基酸造成的IR使胰岛素不能有效地刺激TG合成。这种条件下,脂肪细胞生长受限,脂肪比例减少。所以,高蛋白饮食可以减肥。
病理性胰岛素抵抗
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在病理情况下,引起生理性IR的因素(FFA、糖皮质激素及炎症介质)长期处于高水平,一过性IR变成持久性IR,造成病理变化,称之为病理性IR。此时机体对生理水平的胰岛素失去敏感性,并需要高水平的胰岛素才能控制血糖。
胰岛素抵抗的分子机制
胰岛素通过与细胞膜表面的特异性受体结合发挥其生物学作用。其生物学作用多种多样,但最主要的作用包括刺激细胞吸收葡萄糖,促进毛细血管扩张而改善微循环,诱导TG合成并促进脂肪细胞储存能量。这些作用都依赖于胰岛素受体信号通路在体内畅通无阻。这条信号通路由多种蛋白激酶和配体蛋白组成,胰岛素的信号依次由受体往下传递(见图1)。关于IR的机制,存在多种学说,包括内质网应激、氧化应激、炎症、线粒体功能障碍、脂肪肝、低脂联素血症及高胰岛素血症等。这些学说的分子机制都建立在胰岛素受体信号负反馈环路的基础上(见图1)。在肥胖的条件下,这些学说从多个角度解释IR的发生机制,但都落脚在IRS功能的抑制上。
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脂肪细胞功能障碍是肥胖条件下IR发生的根源。脂肪细胞的功能分两种,一是储存TG,二是分泌激素或细胞因子,如瘦素、脂联素及炎症介质。脂肪组织在肥胖条件下过度增生,导致其内部不断重建,以满足组织厚度增加带来的新需要,如细胞间质重组、细胞体积增大、毛细血管延伸等。这种重建过程有一定限度,当达到极限时,脂肪组织会因微循环不足而产生缺氧。在缺氧反应中,脂肪细胞失去储存脂肪的能力,产生脂联素的能力降低,同时引起巨噬细胞浸润及慢性炎症反应,还可导致内质网应激和氧化应激。这些变化都可促进IR的产生。肥胖发展到一定阶段,脂肪组织的储存功能达到满负荷,导致脂肪在血液及其他非脂肪组织或器官中堆积。过多的脂肪酸会通过中间产物(如DAG或神经胺)引起IR。
不同个体的脂肪组织在肥胖时的重建能力不同,重建能力强的个体肥胖时较晚甚至不发生脂肪组织功能障碍,不易出现IR;重建能力差的个体,障碍发生较早,易出现IR。这就是IR存在个体差异的原因之一。此外,脂肪在体内的分布也是个体差异的原因。总之,个体差异由遗传背景决定。
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胰岛素抵抗治疗的分子机制
目前治疗IR行之有效的方案包括噻唑烷二酮类(TZD)、二甲双胍、减肥、运动、节食、黄连素及白藜芦醇(resveratrol)。这些方案的主要作用是减轻体内脂肪酸所造成的各种应激反应,在分子水平减少FFA中间代谢产物在细胞内的含量。
以TZD为主要分子结构的药物都是通过激活PPARγ而起到降低FFA中间代谢产物的作用。这类药物通过促进TG合成而达到疗效。因TG大量合成及储存,这类药物可诱导外周脂肪细胞分化成熟,使体内脂肪由中心向外周重新分布,但同时也产生一定的副作用,如体重增加。此外,TZD还可抑制炎症反应,分子机制是通过激活PPARγ而降低炎症转录因子(NF-κB)的活性。其消炎作用也参与了胰岛素的增敏效应。
除TZD外,其他治疗方案均与增加线粒体功能有直接关系,其共同的靶分子是腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)。AMPK的作用机制包括刺激线粒体数量增生及体积增大,提高线粒体功能,使FFA及中间代谢产物被有效氧化水解成无毒的代谢产物,从而减轻或消除了阻碍IRS及PPARγ活性的隐患。
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图1 胰岛素信号通路的负反馈机制
缩写:PI3K:磷脂酰肌醇3-激酶;PDK:磷酸肌醇依赖性蛋白激酶;Akt (PKB):蛋白激酶B;mTOR:雷帕霉素靶蛋白;GSK-3:糖原合成酶激酶3;ERK:细胞外信号调节激酶。
胰岛素信号通路中的丝氨酸激酶介导胰岛素的代谢及细胞生长作用。这些丝氨酸激酶可通过磷酸化IRS而抑制胰岛素的信号传导,形成胰岛素信号通路的负反馈调节,如图中虚线所示。高浓度胰岛素就是通过此负反馈环路造成IR的。
学会简介
成立于2004年,是由来自中国内地并在北美从事糖尿病和相关代谢疾病科研及教学的专家学者自发组成的非营利团体。其宗旨是促进糖尿病及糖尿病相关的学术研究;更新和相互交流生物医学信息;促进会员科研素质的不断提高;加速北美和大陆及其他区域糖尿病学者的交流。
目前,该学会有包括来自新加坡及香港的40余名成员,每两年召开一次年会。学会组委会及全体成员对未来充满信心,并相信将通过这一平台为糖尿病研究和诊治事业做出应有的贡献,在防治糖尿病、降低糖尿病发生率及死亡率的征途上留下海外华人的足迹。(学会网址:c-ada.org), 百拇医药