追根寻底:探讨乳腺癌靶向治疗分子基础
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一年一度的美国圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)始终受人关注。在乳腺癌靶向治疗方面,本届会议又给与会者带来了新进展。上届会议重点讨论了靶向治疗与其他治疗的联合应用,以及多靶点联合治疗等,本届会议则在此基础上更加关注靶向治疗的药物作用机制、耐药和敏感的分子基础,以及相关信号传导通路中不同分子之间的精细调节和蛋白质之间的相互作用,其中针对Her-2的曲妥珠单抗仍然是讨论重点之一。另外,拉帕替尼、帕妥珠单抗、舒尼替尼及其他血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂也显示了新的治疗契机。
深入探讨Her-2相关靶向治疗分子机制
单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂给乳腺癌靶向治疗带来跨越性进步,但这种疗法仍然存在耐药问题。包括大会主席Osborne教授在内的众多专家指出,乳腺癌Her-2相关靶向治疗的有效性或耐药性受Her信号调控网络的影响。
Her网络是一个层化系统,其信号输入层由4 个表面受体及其11个配体组成,Her-2基因扩增在信号输入中起关键作用。曲妥珠单抗可与Her-2受体的细胞外结构域结合,从而抑制信号传入该网络。该药对转移性乳腺癌的单药有效率为30%,对Her-2阳性患者的辅助化疗有效率为50%,但仍有较多患者表现出原发性或获得性耐药。
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曲妥珠单抗耐药的机制可以从不同层面来理解。机制之一可能是信号传导阻滞不完全,因为Her受体家族组成的多种二聚体均能传导信号。目前已针对这些不同信号传导通路研发了更多药物,如拉帕替尼、吉非替尼、埃罗替尼以及帕妥珠单抗等,临床前研究表明,通过联合应用这些药物,能更完全地阻断异源二聚体信号传导。另外,9%乳腺癌细胞过表达p95ErbB2,会使Her-2受体的细胞膜外结构域缺失,使曲妥珠单抗无法与Her-2受体结合并发挥作用。小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼则能通过细胞膜进入细胞内并与Her-2胞内结构域结合,可作为曲妥珠单抗治疗失败的解救治疗。
Her-2基因位于染色体17q21。美国梅奥临床医学院Reinholz等分析了N9831曲妥珠单抗辅助治疗Ⅲ期临床研究的1888例Her-2阳性患者数据,结果发现,标准化疗组患者中,存在17多体(p17)者的无病生存率(DFS)比17号染色体正常(n17)者低34%(P=0.04)。但在曲妥珠单抗治疗组,p17和n17 者DFS均有改善,风险比分别为0.52(P=0.006)和0.37(P=0.0004)。该研究提示,17号染色体数量不能预测曲妥珠单抗疗效。
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针对Her家族联合靶向治疗安全可行
人源化单克隆抗体帕妥珠单抗是新Her二聚体抑制剂,可抑制Her-2形成同源和异源二聚体,能阻断多种Her通路。法国第戎Georges-Francois-Leclerc中心Fumoleau等进行了一项Ⅱ期临床试验,评价了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗Her-2过表达转移性乳腺癌的安全性。
该研究纳入42例曲妥珠单抗治疗时病变仍进展的患者,在最近一次给予该药后9周内进行曲妥珠单抗(每周2 mg/kg、负荷剂量4 mg/kg或每3周6 mg/kg、负荷剂量8 mg/kg)+帕妥珠单抗(每3周420 mg,负荷剂量840 mg)治疗。
对33例患者可进行疗效评价,具体为完全缓解1例(3%)、部分缓解 5例(15%)、疾病稳定(SD)≥6个月者7例(21%),SD<6个月者10例(30%)、疾病进展(PD)10例(30%)。对42 例患者可评价安全性,其中34例患者出现1次或更多不良事件。常见(>10%)不良事件包括腹泻(57%)、恶心和(或)呕吐(33%)、乏力(31%)、皮疹(28%)、肌肉痉挛(17%)、咳嗽(14%)、头痛(12%)、呼吸困难(12%)以及鼻咽炎(12%)。80%以上不良事件仅为1~2级。5例患者出现≥3级不良事件,包括腹泻、皮疹和深静脉血栓形成各1例,其中只有腹泻与治疗相关。 1例患者出现左室射血分数(LVEF)下降至10%~50%,该患者一直无临床症状,因PD撤出。
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拉帕替尼有望预防乳腺癌脑转移
美国国立癌症研究所Palmieri等的研究表明,拉帕替尼能有效抑制表皮生长因子受体(EGFR)和Her-2双阳性的乳腺癌细胞在脑部定殖。
该研究采用EGFR过表达的231-BR细胞系,用Her-2 cDNA或对照空质粒转染。对小鼠心内注射Her-2过表达克隆后,可在其脑部产生2.5~3倍大小(>50 μm)脑转移灶。体外实验表明,利用小干扰RNA(siRNA)技术敲除内源性EGFR后,如该细胞系存在EGFR或Her-2过表达,拉帕替尼均可抑制细胞生长,且抑制强度相当。当两种受体同时过表达时,拉帕替尼对细胞生长的抑制强度可增加约30%。
为了进一步确定拉帕替尼对脑转移的作用,研究者进行了动物体内实验。对小鼠进行Her-2或对照空质粒转染的231-BR细胞心内注射,5天后将小鼠随机分组,给予不同剂量拉帕替尼喂饲。组织学检查结果显示,空质粒转染对照组脑组织较大转移灶数量为平均每切片3.36处,喂饲30 mg/kg拉帕替尼后无改变,喂饲100 mg/kg拉帕替尼后则降至1.56处,发生率降低了54%(P=0.0001)。Her-2转染细胞组较大脑转移灶为每切片6.83处,30 mg/kg和100 mg/kg拉帕替尼处理后,分别降至3.21和3.44处,脑转移发生率分别降低了53%和50%(P均<0.0001)。
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胰岛素与乳腺癌预后
值得一提的是,加拿大McGill大学Pollak介绍了能量平衡、胰岛素和乳腺癌的关系。高体质指数(BMI)的女性循环胰岛素水平较高,通过胰岛素信号调节,BMI可能会影响乳腺癌预后。
实验室研究已发现,限制能量摄入可减少癌症发生,减弱肿瘤细胞的恶性行为,宿主增加能量摄入会促进癌细胞生长。临床研究进一步证实,胰岛素或与之相关的因素会影响乳腺癌预后,空腹胰岛素和C肽(胰岛素生成的标志)水平较高者转归较差。此外,现在认为乳腺癌细胞能表达胰岛素受体、胰岛素样生长因子1(IGF-1)受体以及胰岛素/IGF-1复合受体。以往的相关临床工作曾提示胰岛素可能是乳腺癌体外生长因子,上述临床研究再次使人们对此萌发兴趣。
肥胖和高胰岛素血症既影响公众健康,同时也影响乳腺癌预后,这一因素应该受到重视。重要的是,肥胖相关的代谢异常是可纠正的不良预后因素。通过改善生活方式或药物治疗降低胰岛素水平,可能不会对所有乳腺癌患者有益,但对于存在基线高胰岛素血症的患者可能会有最大益处。
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VEGF受体抑制剂对芳香化酶亦有作用
本届年会最令人耳目一新的报告莫过于英国伦敦癌症研究所Banerjee等的临床前研究。该研究表明,VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂PTK787/ZK222584(PTK/ZK)可同时抑制芳香化酶。
新生血管生成和VEGF是乳腺癌生长、浸润和转移的关键因素。已有临床研究提示,雌激素受体(ER)可能与VEGF信号传导通路相关,VEGF水平增加与内分泌耐药相关,同时阻断两条通路可以增强疗效。
研究者采用表达芳香化酶的人乳腺癌细胞系MCF7-AROM1(内分泌敏感)和MCF7-AROM3(内分泌耐药),评价PTK/ZK和内分泌治疗对细胞增殖、ER介导转录的作用,以及PTK/ZK对芳香化酶活性的影响,并动态观察肿瘤新生血管变化。结果显示,PTK/ZK除了抗血管生成外,还有抗芳香化酶的作用,而这可能是其治疗作用机制之一。, 百拇医药