动脉粥样硬化机制和干预研究
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(上接1月24日C7版)
与此同时,机体启动了内皮修复机制。来自骨髓的内皮祖细胞迁移至损伤部位,变成内皮细胞的前体细胞以填充脱落细胞的缺损。来自骨髓的多能干细胞可分化为成血管细胞,并进一步分化成造血干细胞和成血管的内皮祖细胞。在血管部位的内皮祖细胞可分化为动脉或静脉的内皮祖细胞,分别构成动脉或静脉的血管内皮。
来自骨髓的多能干细胞有两部分,其一为功能较强者,可通过生长性炎症,促使内皮祖细胞补充和完全修复破损的血管内皮,以促进体内平衡、自身稳定。另一部分为功能不好的退化干细胞,如在老年冠心病患者中,内皮祖细胞的数量减少且功能状态不好,修复能力不强,可造成破坏性炎症,使动脉壁老化,血管壁异常重构。所以内皮细胞能否在血管壁发挥作用取决于干细胞的功能状态。
3. 炎症学说(针对破坏机制)
炎症学说越来越受到重视,他针对的是急性冠脉综合征(ACS)时动脉粥样硬化斑块如何被破坏,即如何从稳定的斑块变成不稳定的斑块,直到斑块破裂。
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PROVE IT-TIMI22研究
PROVE IT-TIMI22研究是比较8 mg/L洛伐他汀与4 mg/L普伐他汀降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)效果的临床试验,获得了阳性结果。其结果显示,单纯降脂或单纯抗炎,都不能很好地改善预后,只有当LDL-C<70 mg/dl,同时高敏C反应蛋白(hsCRP)<2 mg/L时,患者预后最好。如果LDL-C≥70 mg/dl和CRP≥ 2 mg/L,两者均高时,预后最差。如果两个指标中有一项未达标,而另一项达标时,其预后属于中间状态。这提示,单纯降低LDL-C还不能改变预后,如果在改善血脂的同时,也能改善炎症,预后才能最好。这证明动脉粥样硬化的发病不只是血脂的问题,还有炎症因素在其中起重要作用。在AS发生和发展过程中可产生多种炎症生物标志物,在病变的不同时期,这些标志物可以起到很好的预警作用。
炎症生化标志物
ACS是一种多因素疾病,表现为炎症反应、斑块破裂、继发性血栓形成、进行性机械性梗阻以及血流动力学阻塞。越来越多的生物标志物被用于识别具有高危心血管事件的ACS患者。炎症生物标志物有别于心肌坏死和血流动力学应激标志物,它提供的是ACS病理生理学发展过程的信息,能够定量评价心血管特异性炎症,可为临床预测动脉粥样硬化及其并发症提供依据,因而其从众多的生物标志物中脱颖而出,并备受关注。动脉粥样硬化斑块糜烂或破裂的过程有多种炎症机制参与,包括内皮功能障碍、白细胞迁移、细胞外基质降解和血小板活化。
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细胞因子和急性期反应物(图2)中 ① 调节白细胞活性的细胞因子,如白介素(IL)-6、10、18,单核细胞趋化蛋白(MCP)-1, 肿瘤坏死因子(TNF) -α, C反应蛋白(CRP), 血清淀粉样蛋白A (SAA)等都可能导致动脉粥样硬化斑块的发生。② 炎症急性期反应产物,如黏附分子中的可溶性细胞间黏附分子(sICAM)、可溶性血管细胞黏附分子(sVCAM)、可溶性E选择蛋白(sE-selectin,E-S)能够促进单核细胞粘附以及白细胞渗入血管外间隙中,它们可提示内皮细胞的活化程度。ACS时血管性假血友病因子(von Willebrand,vWF)迅速增高也可能反映内皮细胞的活化。③ 内皮细胞激活和白细胞黏附标志物,如髓过氧化物酶(MPO)、分泌型磷脂酶A2 (sPLA2)、脂蛋白相关磷脂酶A2 (Lp-PLA2) 的血浆水平可能反映动脉粥样硬化斑块内的氧化应激程度。④ 氧化应激标志物,如血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘生长因子 (PLGF)和肝细胞生长因子(HGF)都是有力的血管生长因子,容易引起斑块不稳定。同时,动脉粥样硬化斑块内的炎症应激亦可刺激血管生成,易导致斑块内出血和斑块不稳定。⑤ 金属蛋白酶类,如基质金属蛋白酶(MMP)1、2、9,妊娠相关血浆蛋白(PAPP-A),斑块内炎症还会引起MMP活化,降解纤维帽,从而使稳定斑块变得不稳定。⑥ 血小板激活和聚集标志物,如sCD40L、 可溶性P选择蛋白(sP-selectin,P-S)水平升高,加之不稳定斑块破裂和(或)糜烂可导致血栓形成。在未出现明显ACS之前,血小板也会被活化,进而直接引起动脉粥样硬化的发生发展。
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炎症损伤机制
LDL渗透入内皮细胞并滞留,经内皮细胞氧化修饰为氧化低密度脂蛋白(oxLDL)后,成为对机体有害的物质,并被单核细胞吞噬。吞噬了oxLDL的单核细胞变为巨噬细胞,并在内毒素、热休克蛋白等刺激下,分泌炎症细胞因子、蛋白酶、过氧阴离子等导致炎症反应,造成对组织的炎症损害。近年来,巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块形成和发展中的作用引起人们的重视。巨噬细胞是单核细胞粘附血管壁并游离到内皮细胞下,吞噬oxLDL等后形成。炎症细胞中除了单核细胞外,淋巴细胞也很重要。辅助性T淋巴细胞1型(Th1)可分泌有害的Th1细胞因子,引起炎症反应,促进动脉粥样硬化斑块的形成,对机体有害。调节T淋巴细胞可抑制Th1细胞因子的分泌,对机体有益。在炎症反应中抗原递呈细胞也有重要作用,其在oxLDL、热休克蛋白、细菌、炎症反应等刺激下,可对Th1和调节性T淋巴细胞进行调控。
动脉粥样硬化斑块可分泌?酌干扰素、IL-1和TNF,脂肪组织也可分泌IL-1和TNF,它们可促进IL-6的分泌。IL-6是一种广泛存在的细胞因子,对于白细胞和内皮细胞活化十分重要,它可促进肝脏急性期反应物的产生,如CRP、血清淀粉样蛋白A。IL-6在动脉粥样硬化斑块的肩区表达,通过刺激MMP、MCP-1和TNF-?琢表达导致斑块不稳定。IL-6水平升高还能识别早期介入治疗最可能降低死亡危险的患者。这些结果提示,IL-6水平升高有助于识别病情较重的患者,积极的治疗措施可能对这些患者更有益。
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炎症因子、自身抗原、微生物等可刺激巨噬细胞、T淋巴细胞分泌促凝血因子、蛋白酶,分解斑块,造成斑块破裂,血栓形成。
4. 遗传—环境相互作用学说(针对内因和外因)
遗传—环境相互作用学说是近年来较受关注的学说。因为在此之前的学说不是针对疾病本身,就是强调控制环境因素。近年来由于遗传学和分子生物学的发展,使人们注意到遗传和环境相互作用对发病的影响。研究显示,AS是基因—基因相互作用、环境—环境相互作用以及基因—环境相互作用的结果。深入研究这些相互作用,对于AS的早期预警、早期预防、早期诊断和早期治疗将起重要作用。
动脉粥样硬化的遗传因素
对小鼠实验研究有力提示,在动脉粥样硬化中遗传因素(即内因)在血管壁水平起作用 ( Circulation 2000;101:5-6,75-81 ) 。动脉粥样硬化涉及多种细胞和器官的各种不同生理过程,体内约有100余种基因影响动脉粥样硬化病变的形成。这些基因受环境因素和其他基因的影响而发生改变。用双胞胎研究模型可以揭示影响心脏病及其危险因素的主要遗传因子的影响力。目前已知的有明显遗传成分的危险因子及其遗传度(遗传率)分别为:低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平高(40%~60%),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平低(45%~75%),甘油三酯水平高(40%~80%),高体质指数(25%~60%),高收缩压(50%~70%),高舒张压(50%~65%),脂蛋白水平高(90%),同型半胱氨酸水平高(45%),2型糖尿病(40%~80%),纤维蛋白原水平高(20%~50%),CRP水平高(40%)。还有性别、年龄和家族史等。
(未完待续)
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