神经胃肠病学的基本原理:基础研究(上)
神经胃肠病学创始于20世纪90年代初期,是由基础医学中以神经病学为主导的研究与临床医学中功能性胃肠病(FGID)诊治研究相结合而衍生的一门新兴学科,它现已成为胃肠病学的一个特殊分支。其研究范畴涉及大脑、脊髓以及支配消化道肌肉、腺体和血管的自主神经系统,其中包括交感、副交感和肠神经系统,研究内容包括正常功能以及功能和结构的异常改变。
在《功能性胃肠病-罗马Ⅲ诊断标准》一书中,第2章“神经胃肠病学的基本原理:基础研究”从基础研究的角度并联系临床阐述了该领域的研究进展。该章节的主编是美国俄亥俄州州立大学生理系Jackie D. Wood 教授,北京协和医院柯美云教授是本章编委。
内脏感觉和内脏疼痛
胃肠道含有丰富的感觉传入神经,介导神经反射调控胃肠道功能,包括运动、分泌、血流分布和免疫反应等。内在性和外在性的感觉末梢识别机械、化学和温度等刺激。
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肠神经系统(ENS)中有一类多极神经元,可能起到内在初级传入神经元(IPAN)的作用。胃肠道的外在性传入纤维包括迷走传入纤维和脊髓传入纤维,迷走和脊髓感觉神经元的末梢终止于肌肉、黏膜和ENS的神经节。肌肉内的迷走传入末梢与肌肉纤维形成直接接触,也与肌层内的Cajal间质细胞并列,Cajal间质细胞可能在机械感觉传导方面起一定作用。
感觉传导最终依赖于对感觉神经末梢膜上的离子通道和(或)受体的调节,在胃肠道传入纤维表达瞬时受体电位(TRP)蛋白中,TRP V1为热(42℃)及pH(当其<6.8时)敏感的离子通道。而过度扩张和强有力的肌肉收缩是胃肠道机械敏感性传入纤维的适合刺激,它可导致腹痛。
脊髓和脊髓上行通路参与内脏疼痛信息的传输。由肠道传到中枢神经系统的感觉信息可导致痛性和非痛性感觉,并且可影响进食和疾病状态。来源于胃肠道的感觉趋于模糊和定位不准确。一些个体具有内脏高敏感性,这是FGID的一个标志。这种高敏感性是否反映了异常感觉信号传入大脑,或者正常信号被大脑不恰当地诠释,抑或两种因素联合作用,这仍然是一个尚未解决的问题。
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近年来,功能性脑显像技术的发展,使得研究许多涉及感觉感知的皮层及皮层下区域之间复杂的相互作用成为可能,未来的挑战是设计恰当的研究,以确定功能异常的部位。
胃肠道运动的神经调控
胃肠道特异的起搏细胞称为Cajal间质细胞(ICC),其构成的网络与胃和肠道肌肉相联系。组织学研究获得的图像显示,在胃和小肠内ICCs插入到兴奋性及抑制性运动神经轴突与肌纤维之间,ICC在肠运动神经元到胃肠道肌肉的信号传递中也发挥中继站的功能。ICC网络异常变异的小鼠可出现神经-肌肉传递受损,而贲门失弛缓症、慢性假性肠梗阻、先天性巨结肠以及慢传输型便秘患者均可能存在ICC异常。
由于篇幅限制,这里只摘录罗马Ⅲ标准中胃的运动功能来阐述神经的调控作用。在功能上,胃分为近端贮存部和远端窦泵两部分。贮存部由解剖上的胃底和近端胃体构成;窦泵包括远端胃体、胃窦及幽门。贮存部肌肉被特化,以维持持续的收缩张力(张力性收缩),并且在胃充盈过程中舒张,以适应容量的增加。由窦泵肌肉产生的时相性收缩可以混合、碾磨胃内容物,并将其向前推进。
, http://www.100md.com
胃贮存部有两个基本功能,一是适应食物的到来,而没有胃腔内压力和胃壁内张力的显著增加,其适应性障碍是早饱、腹胀、上腹痛及恶心等不适感觉的基础;第二个功能是持续迫使内容物进入窦泵。
胃贮存部肌肉受肠兴奋性运动神经元和抑制性运动神经元的支配。迷走传出神经和壁内肠神经网络控制着运动神经元的动作电位发放频率。兴奋性运动神经元活性增加,伴随抑制性运动神经元活性的下降,导致胃贮存部收缩张力升高、容量下降以及腔内压力升高。胃贮存部的抑制性运动神经元表达5羟色胺(5-HT)1型受体,当其被激活后,刺激神经元兴奋,并释放抑制性神经递质,促使贮存部肌肉舒张。
神经介导的肌肉张力性收缩的下降决定着胃贮存部的舒张,也就是容量增加。胃贮存部有三种舒张形式:容受性舒张、适应性舒张和反馈性舒张。其中适应性舒张是由胃贮存部扩张所触发,属于迷走-迷走反射活动,由胃壁牵张感受器所触发,经迷走传入纤维传至迷走背复合体,再经迷走传出纤维到达胃ENS的抑制性运动神经元。
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医源性迷走神经损伤的患者,适应性舒张功能受损,表现为胃充盈过程中胀满和疼痛感觉的阈值下降。更高的来自脑部的下行影响可以调节迷走-迷走传递,这可以解释情绪或行为对胃功能的影响,如在应激时,这些影响可以扩展至整个胃肠道,表现为不同的症状。
■专家点评 神经胃肠病学新概念
神经胃肠病学是指神经系统与胃肠道活动的所有关系,包括消化道黏膜上皮、肌肉及血管的功能及其相互协调,这些效应器的有组织活动受自主神经系统、脊髓和大脑的精密调控,如果调控失常就可能出现效应器功能异常。神经胃肠病学这一概念有助于理解那些无结构及代谢异常或者无器质性疾病证据的功能性胃肠病患者的发病。
胃肠道丰富的感觉传入神经能识别机械、化学和温度等刺激,介导神经反射控制胃肠道功能,包括运动、分泌及血流分布;也介导了免疫-神经整合过程。消化道是机体最大的淋巴器官,具有独特的肥大细胞。消化道内的食物抗原、细菌、病毒及毒素与肠黏膜的免疫系统不断接触,形成了对肠黏膜系统的一种慢性刺激。免疫细胞接触抗原,肠神经系统将信号传递到肠内微环路,经过神经整合,协调黏膜的分泌和肠道的推动性运动,从而有效清除肠腔内的抗原刺激。
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肠道传入中枢神经系统的异常感觉信息可导致痛性和非痛性感觉,并且可影响进食和疾病状态。内脏高敏感性可能反映了异常感觉信号传入大脑,也可能是正常信号,却被大脑不恰当地处理,抑或同时存在以上两种机制,从而导致异常的传出信号,并通过迷走通路与肠神经系统的联系,影响肠道运动功能。因而,引发功能性胃肠病的环节可源于肠道的异常刺激,例如感染后肠道可导致肠-脑和脑-肠异常的互动,而社会心理因素和精神心理异常对胃肠运动、分泌等功能的影响,也可以引起异常的脑-肠互动(图1)。
因而,功能性胃肠病的发病并不是简单的功能病,而是胃肠道的中枢和肠道的神经网络及其调控的异常。其发病往往激发一系列程序,而不仅累及单一受体。从某种意义上来说,功能性胃肠病在诊断上,尤其是确定有关的发病环节方面有难度,在治疗上也有一定的难度。及时去除肠内不良刺激,并解除应激颇为重要,而针对感觉高敏或动力紊乱的治疗则能纠正病理生理异常,从而缓解症状。, http://www.100md.com
在《功能性胃肠病-罗马Ⅲ诊断标准》一书中,第2章“神经胃肠病学的基本原理:基础研究”从基础研究的角度并联系临床阐述了该领域的研究进展。该章节的主编是美国俄亥俄州州立大学生理系Jackie D. Wood 教授,北京协和医院柯美云教授是本章编委。
内脏感觉和内脏疼痛
胃肠道含有丰富的感觉传入神经,介导神经反射调控胃肠道功能,包括运动、分泌、血流分布和免疫反应等。内在性和外在性的感觉末梢识别机械、化学和温度等刺激。
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肠神经系统(ENS)中有一类多极神经元,可能起到内在初级传入神经元(IPAN)的作用。胃肠道的外在性传入纤维包括迷走传入纤维和脊髓传入纤维,迷走和脊髓感觉神经元的末梢终止于肌肉、黏膜和ENS的神经节。肌肉内的迷走传入末梢与肌肉纤维形成直接接触,也与肌层内的Cajal间质细胞并列,Cajal间质细胞可能在机械感觉传导方面起一定作用。
感觉传导最终依赖于对感觉神经末梢膜上的离子通道和(或)受体的调节,在胃肠道传入纤维表达瞬时受体电位(TRP)蛋白中,TRP V1为热(42℃)及pH(当其<6.8时)敏感的离子通道。而过度扩张和强有力的肌肉收缩是胃肠道机械敏感性传入纤维的适合刺激,它可导致腹痛。
脊髓和脊髓上行通路参与内脏疼痛信息的传输。由肠道传到中枢神经系统的感觉信息可导致痛性和非痛性感觉,并且可影响进食和疾病状态。来源于胃肠道的感觉趋于模糊和定位不准确。一些个体具有内脏高敏感性,这是FGID的一个标志。这种高敏感性是否反映了异常感觉信号传入大脑,或者正常信号被大脑不恰当地诠释,抑或两种因素联合作用,这仍然是一个尚未解决的问题。
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近年来,功能性脑显像技术的发展,使得研究许多涉及感觉感知的皮层及皮层下区域之间复杂的相互作用成为可能,未来的挑战是设计恰当的研究,以确定功能异常的部位。
胃肠道运动的神经调控
胃肠道特异的起搏细胞称为Cajal间质细胞(ICC),其构成的网络与胃和肠道肌肉相联系。组织学研究获得的图像显示,在胃和小肠内ICCs插入到兴奋性及抑制性运动神经轴突与肌纤维之间,ICC在肠运动神经元到胃肠道肌肉的信号传递中也发挥中继站的功能。ICC网络异常变异的小鼠可出现神经-肌肉传递受损,而贲门失弛缓症、慢性假性肠梗阻、先天性巨结肠以及慢传输型便秘患者均可能存在ICC异常。
由于篇幅限制,这里只摘录罗马Ⅲ标准中胃的运动功能来阐述神经的调控作用。在功能上,胃分为近端贮存部和远端窦泵两部分。贮存部由解剖上的胃底和近端胃体构成;窦泵包括远端胃体、胃窦及幽门。贮存部肌肉被特化,以维持持续的收缩张力(张力性收缩),并且在胃充盈过程中舒张,以适应容量的增加。由窦泵肌肉产生的时相性收缩可以混合、碾磨胃内容物,并将其向前推进。
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胃贮存部有两个基本功能,一是适应食物的到来,而没有胃腔内压力和胃壁内张力的显著增加,其适应性障碍是早饱、腹胀、上腹痛及恶心等不适感觉的基础;第二个功能是持续迫使内容物进入窦泵。
胃贮存部肌肉受肠兴奋性运动神经元和抑制性运动神经元的支配。迷走传出神经和壁内肠神经网络控制着运动神经元的动作电位发放频率。兴奋性运动神经元活性增加,伴随抑制性运动神经元活性的下降,导致胃贮存部收缩张力升高、容量下降以及腔内压力升高。胃贮存部的抑制性运动神经元表达5羟色胺(5-HT)1型受体,当其被激活后,刺激神经元兴奋,并释放抑制性神经递质,促使贮存部肌肉舒张。
神经介导的肌肉张力性收缩的下降决定着胃贮存部的舒张,也就是容量增加。胃贮存部有三种舒张形式:容受性舒张、适应性舒张和反馈性舒张。其中适应性舒张是由胃贮存部扩张所触发,属于迷走-迷走反射活动,由胃壁牵张感受器所触发,经迷走传入纤维传至迷走背复合体,再经迷走传出纤维到达胃ENS的抑制性运动神经元。
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医源性迷走神经损伤的患者,适应性舒张功能受损,表现为胃充盈过程中胀满和疼痛感觉的阈值下降。更高的来自脑部的下行影响可以调节迷走-迷走传递,这可以解释情绪或行为对胃功能的影响,如在应激时,这些影响可以扩展至整个胃肠道,表现为不同的症状。
■专家点评 神经胃肠病学新概念
神经胃肠病学是指神经系统与胃肠道活动的所有关系,包括消化道黏膜上皮、肌肉及血管的功能及其相互协调,这些效应器的有组织活动受自主神经系统、脊髓和大脑的精密调控,如果调控失常就可能出现效应器功能异常。神经胃肠病学这一概念有助于理解那些无结构及代谢异常或者无器质性疾病证据的功能性胃肠病患者的发病。
胃肠道丰富的感觉传入神经能识别机械、化学和温度等刺激,介导神经反射控制胃肠道功能,包括运动、分泌及血流分布;也介导了免疫-神经整合过程。消化道是机体最大的淋巴器官,具有独特的肥大细胞。消化道内的食物抗原、细菌、病毒及毒素与肠黏膜的免疫系统不断接触,形成了对肠黏膜系统的一种慢性刺激。免疫细胞接触抗原,肠神经系统将信号传递到肠内微环路,经过神经整合,协调黏膜的分泌和肠道的推动性运动,从而有效清除肠腔内的抗原刺激。
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肠道传入中枢神经系统的异常感觉信息可导致痛性和非痛性感觉,并且可影响进食和疾病状态。内脏高敏感性可能反映了异常感觉信号传入大脑,也可能是正常信号,却被大脑不恰当地处理,抑或同时存在以上两种机制,从而导致异常的传出信号,并通过迷走通路与肠神经系统的联系,影响肠道运动功能。因而,引发功能性胃肠病的环节可源于肠道的异常刺激,例如感染后肠道可导致肠-脑和脑-肠异常的互动,而社会心理因素和精神心理异常对胃肠运动、分泌等功能的影响,也可以引起异常的脑-肠互动(图1)。
因而,功能性胃肠病的发病并不是简单的功能病,而是胃肠道的中枢和肠道的神经网络及其调控的异常。其发病往往激发一系列程序,而不仅累及单一受体。从某种意义上来说,功能性胃肠病在诊断上,尤其是确定有关的发病环节方面有难度,在治疗上也有一定的难度。及时去除肠内不良刺激,并解除应激颇为重要,而针对感觉高敏或动力紊乱的治疗则能纠正病理生理异常,从而缓解症状。, http://www.100md.com