KIF6升起个体化治疗的曙光?
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图1 复杂表型的决定因子
表型是由错综复杂的因素决定的,只有通过广泛的多元化途径,如基因组学、实验胚胎学、转录组学、蛋白组学、代谢组学等,才能整合起表型所有组分的信息,推动我们向个体化治疗迈进。
近期,J Am Coll Cardiol杂志上同时发表了由美国Celera公司赞助的三项大规模前瞻性研究的结果。这些结果提示,驱动蛋白KIF6可能是冠心病易感性的候选基因,而强化他汀治疗可使KIF6基因变异者显著获益。[J Am Coll Cardiol 2008, 51(4): 435, 444,449]。Celera公司目前已计划开发一种识别KIF6基因变异个体的诊断技术。
研究1:KIF6 719Arg等位基因携带者冠脉事件危险增高,而普伐他汀可降低危险。
Iakoubova等运用Cox比例危险模型检测了CARE研究和WOSCOPS研究中基因型与心梗(MI)及原发性冠心病(CHD)的相关性。结果显示,在以往研究发现的与心血管疾病相关的35种基因多态性中,只有KIF6 719Arg(rs20455)与冠脉事件相关(CARE:HR=1.50;WOSCOPS:OR=1.55)。在CARE和WOSCOPS研究中,普伐他汀可使携带者的绝对危险分别降低4.89%和5.49%。
研究2:女性KIF6 719Arg等位基因携带者心梗及CHD危险高于非携带者。
因CARE和WOSCOPS研究中仅包含少数女性患者,Celera公司进行了另一项研究,针对妇女健康研究(WHS)中25283名≥45岁、初始健康的白人女性进行了基因分析。结果显示,在12年随访期间,953例女性首发CHD事件(心梗、冠脉血运重建或心血管性死亡)或缺血性卒中。与非携带者相比,KIF6719Arg等位基因携带者CHD及心梗危险分别显著增加24%和34%,但缺血性卒中无差异。
研究3:KIF6 719Arg等位基因携带者可从他汀强化治疗中获益。
第三项研究以PROVE IT-TIMI 22研究中1778例急性冠脉综合征(ACS)患者为分析对象,其结果显示,与非携带者相比(HR=0.94),KIF6 719Arg等位基因携带者应用他汀强化治疗较他汀常规治疗获益更多(HR=0.59),强化治疗使携带者发生冠脉事件的绝对危险降低10.0%,非携带者仅降低0.8%。治疗30天时,携带者在强化治疗中的获益即显现出来。在治疗期间,携带者与非携带者在低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯或C反应蛋白(CRP)水平方面无显著差异。
但对于这些研究结果,并非所有人都持积极态度。美国得克萨斯大学Ali Marian教授在评论中提到,这些结果最多能被认为是仍需研究证实的悬而未决的结论,是否存在虚假关联亦需考虑,因为检验这一基因的假说是建立在以往研究的基础之上,而以往研究显示KIF6基因多态性至多与心脏病存在中度关联。“这些基因从何而来?怎样被发现?我们甚至不清楚这一特殊的驱动蛋白家族究竟是什么,更无从了解这一基因的功能所在。”Marian教授提到,目前遗传流行病的研究似乎倾向于揭示遗传与疾病关联,却忽略了探索关联是怎样发生的以及为何会存在关联。
美国Scripps转化科学研究所Topol博士认为:“在应用KIF6作为预测用途之前,应有Celera公司之外的独立研究证实这一关联。”, http://www.100md.com