警惕化疗药物的神经毒性作用
□文/冯红云 图/本报记者 熊光明
编者按：5-氟尿嘧啶、顺铂、长春新碱等在肿瘤临床治疗中发挥着重要作用，但是，这些化疗药物在破坏肿瘤细胞的同时也会破坏正常组织。而神经系统，尤其是中枢神经系统的损伤往往会导致永久性的功能丧失。近年来，化疗药物应用中的神经毒性问题，已经逐渐引起了临床药师以及临床医师的关注。
在以前，许多化疗药物并没有被发现其特异性的神经系统毒性，因为这些药物在设计上是用来杀灭散布在相对休眠的神经组织中活跃的生长细胞；更重要的是许多药物不能透过完整的血-脑屏障。近年来，由于化疗药物研究的新进展以及新的给药途径被应用，使得其神经毒性的发现几率大大增加，而这种毒性可导致大脑损伤，甚至死亡。
烷化剂
通常情况下，烷化剂类抗肿瘤无神经毒性作用，个别神经毒性病例可能与非常规的剂量或给药途径有关。首个烷化剂氮芥严重的神经毒性表现为意识混乱、定向障碍、头痛、幻听、幻视、嗜睡、震颤、截瘫、癫痫、眩晕等，可发生于静脉给药后0至34天(平均4天)，剂量在0.3~2毫克/千克体重之间，病程持续1~76天(平均14天)。剂量增加可导致神经系统损伤程度增加。
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另外一组作用机理与烷化剂相似的药品是亚硝(基)脲，是治疗恶性神经胶质瘤的主要化疗药物。亚硝(基)脲的主要毒性作用是骨髓抑制和肺、肝、肾功能障碍。常规剂量下一般不发生中枢神经系统毒性作用，但有研究报告，高剂量或/和联合放疗，可能会发生严重的脑损伤，如神经元缺失、神经胶质增生、肿瘤远处组织坏死等。高剂量卡莫司汀与顺铂联合化疗，甚至可发生双侧视网膜动脉分支闭塞、双眼失明以及累及下肢的腰骶部脊髓病变等。
阿糖胞苷
阿糖胞苷是治疗儿童白血病的重点药物之一，常规剂量时，其神经毒性并不多见。近年来，大剂量阿糖胞苷的治疗极大地提高了白血病患儿的完全缓解率和长期生存率，但毒性反应也随剂量的增加而增大。
高剂量阿糖胞苷治疗时期血药浓度可从常规剂量时的0.5微摩尔/升增加至100微摩尔/升，且阿糖胞苷易透过血-脑屏障，静脉给药时，其脑脊液中药物浓度为血浆中的40%，而脑脊液中缺乏脱氨酶，高剂量阿糖胞苷治疗时，其活性代谢产物ArcCTP在脑脊液中水平可持续24小时。中枢神经系统毒性反应可表现为大脑症状和/或小脑症状。随着鞘内注射阿糖胞苷的应用，中枢及外周神经系统损伤的类型和程度也逐渐增加，主要表现为肢体运动无力(尤其下肢)、感觉异常、感觉缺失等，甚至偶可发生上行性脊髓病、脑病或化学性脑膜炎等严重不良反应。
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甲氨蝶呤
甲氨蝶呤是一类具有抗代谢特性的化疗药品。由于甲氨蝶呤可特异性地作用于细胞周期(S期)，故对细胞增殖较快的组织，如肿瘤、骨髓、上皮细胞或胚胎细胞较为敏感。
常规低剂量全身给药时，甲氨蝶呤无中枢神经系统毒性。只有在治疗或预防脑膜白血病，对白血病患儿鞘内给药时，甲氨蝶呤可能会产生一过性或永久性神经毒性作用。无菌性脑膜炎是鞘内注射甲氨蝶呤后最常见的一过性并发症，相关症状常发生于给药后6～12小时并持续2~3天，而且再次鞘内注射时一般不会再次发生。
脑白质病是甲氨蝶呤给药后比较严重的中枢神经系统慢性并发症，常发生于四种临床情况：急性成淋巴细胞性白血病患者，同时接受预防性或治疗性颅内或颅脊髓的放疗和甲氨蝶呤治疗；原发性大脑肿瘤的患者接受放疗和鞘内、脑室内甲氨蝶呤或高剂量静脉甲氨蝶呤治疗；患有脑膜转移癌的患者接受颅内或颅脊髓放疗和鞘内甲氨蝶呤治疗；无中枢神经系统疾病的骨肉瘤患者单纯接受高剂量甲氨蝶呤治疗。
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高剂量静脉和鞘内甲氨蝶呤给药均与脱髓鞘、脑白质坏死、少突胶质细胞缺失、轴索肿胀、脑软化、脑白质萎缩有关。有资料显示，甲氨蝶呤引发的神经毒性儿童患者胆碱-肌苷比率降低，这可能与髓磷脂代谢紊乱或糖代谢受抑制有关。甲氨蝶呤还可引起高半胱氨酸相对过量。高半胱氨酸过剩是叶酸缺乏的副产物，可导致小静脉病变。
1966年，Sullivan首次报告了鞘内注射甲氨蝶呤后患者发生下肢麻痹。之后，类似报告逐渐增多。临床症状主要表现为发热、寒战、头痛、恶心及单腿或双腿疼痛无力，鞘内注射甲氨蝶呤的累积剂量为90~305毫克。多数患者鞘内注射甲氨蝶呤后并发症在数小时内迅速出现，并很快好转。少数患者表现为持续性神经损伤，尸检示胸段脊髓前、侧、后根脱髓鞘表现。
5-氟尿嘧啶
5-氟尿嘧啶(5-FU)的神经毒性作用往往发生于应用剂量明显高于常规剂量时，但常规剂量时也偶有类似症状发生。其主要症状包括小脑性共济失调(步态不稳、肢体失调)，发音困难，眼震和肌张力降低。另外，弥漫性脑病也比较多见，症状包括嗜睡、昏迷等。停药后神经系统症状通常可逆转，而且尸检也未发现明显的病理学改变。
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长春新碱
硫酸长春新碱是一种具有抗有丝分裂特性的长春花碱类硫酸盐，虽具有严重的神经毒性，但由于其几乎不能透过完整的血-脑屏障，因此可作为静脉用化疗药。
硫酸长春新碱静脉用药后出现的神经毒性主要表现为较轻的可逆性损伤。最常见的症状为跟腱反射受抑制。其他症状还包括运动无力(尤其下肢)、感觉异常、感觉缺失以及自主神经功能受损，比如严重的便秘和排尿困难。另外，个别患者还可表现出由上行性脑脊髓病进展后引起的持续性呃逆。
长春新碱神经损伤的机制尚不十分明确。有学者认为长春新碱的神经毒性作用主要是与长春新碱和微管蛋白二聚体之间具有较强的亲和力有关。微管蛋白二聚体可以阻止可溶性调节器与微管蛋白发生聚合作用。长春新碱与细胞结合，阻断有丝分裂周期，导致细胞死亡。轴索微管蛋白的结构变化，囊泡蓄积和滑面内质网的断裂，均可导致外周神经轴索运输系统的损伤。除了最初的轴索损伤，雪旺细胞破坏后还可导致有髓神经纤维的继发性脱髓鞘和轴索变性。另外，也不能排除长春新碱对钙通道的直接破坏作用。
顺铂
顺铂是治疗肿瘤最有效的，但也是毒性最大的化疗药物之一。
顺铂具有明显的耳毒性作用，其肾毒性和耳毒性与剂量相关。听力损伤往往表现为双侧可逆性，老年患者易于加重，各年龄段均可能发生毒性累积，如果用药量过多，患者常永久性的损失高频听力。由于Corti's器是药物毒性的靶器官，患者前庭功能往往正常。顺铂还可引起轻至中重度，以感觉为主的外周神经病变，尤其易于累及位置觉和震动觉感觉，个别病例可出现严重的共济失调。
本版技术支持单位为国家药品不良反应监测中心, 百拇医药
编者按：5-氟尿嘧啶、顺铂、长春新碱等在肿瘤临床治疗中发挥着重要作用，但是，这些化疗药物在破坏肿瘤细胞的同时也会破坏正常组织。而神经系统，尤其是中枢神经系统的损伤往往会导致永久性的功能丧失。近年来，化疗药物应用中的神经毒性问题，已经逐渐引起了临床药师以及临床医师的关注。
在以前，许多化疗药物并没有被发现其特异性的神经系统毒性，因为这些药物在设计上是用来杀灭散布在相对休眠的神经组织中活跃的生长细胞；更重要的是许多药物不能透过完整的血-脑屏障。近年来，由于化疗药物研究的新进展以及新的给药途径被应用，使得其神经毒性的发现几率大大增加，而这种毒性可导致大脑损伤，甚至死亡。
烷化剂
通常情况下，烷化剂类抗肿瘤无神经毒性作用，个别神经毒性病例可能与非常规的剂量或给药途径有关。首个烷化剂氮芥严重的神经毒性表现为意识混乱、定向障碍、头痛、幻听、幻视、嗜睡、震颤、截瘫、癫痫、眩晕等，可发生于静脉给药后0至34天(平均4天)，剂量在0.3~2毫克/千克体重之间，病程持续1~76天(平均14天)。剂量增加可导致神经系统损伤程度增加。
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另外一组作用机理与烷化剂相似的药品是亚硝(基)脲，是治疗恶性神经胶质瘤的主要化疗药物。亚硝(基)脲的主要毒性作用是骨髓抑制和肺、肝、肾功能障碍。常规剂量下一般不发生中枢神经系统毒性作用，但有研究报告，高剂量或/和联合放疗，可能会发生严重的脑损伤，如神经元缺失、神经胶质增生、肿瘤远处组织坏死等。高剂量卡莫司汀与顺铂联合化疗，甚至可发生双侧视网膜动脉分支闭塞、双眼失明以及累及下肢的腰骶部脊髓病变等。
阿糖胞苷
阿糖胞苷是治疗儿童白血病的重点药物之一，常规剂量时，其神经毒性并不多见。近年来，大剂量阿糖胞苷的治疗极大地提高了白血病患儿的完全缓解率和长期生存率，但毒性反应也随剂量的增加而增大。
高剂量阿糖胞苷治疗时期血药浓度可从常规剂量时的0.5微摩尔/升增加至100微摩尔/升，且阿糖胞苷易透过血-脑屏障，静脉给药时，其脑脊液中药物浓度为血浆中的40%，而脑脊液中缺乏脱氨酶，高剂量阿糖胞苷治疗时，其活性代谢产物ArcCTP在脑脊液中水平可持续24小时。中枢神经系统毒性反应可表现为大脑症状和/或小脑症状。随着鞘内注射阿糖胞苷的应用，中枢及外周神经系统损伤的类型和程度也逐渐增加，主要表现为肢体运动无力(尤其下肢)、感觉异常、感觉缺失等，甚至偶可发生上行性脊髓病、脑病或化学性脑膜炎等严重不良反应。
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甲氨蝶呤
甲氨蝶呤是一类具有抗代谢特性的化疗药品。由于甲氨蝶呤可特异性地作用于细胞周期(S期)，故对细胞增殖较快的组织，如肿瘤、骨髓、上皮细胞或胚胎细胞较为敏感。
常规低剂量全身给药时，甲氨蝶呤无中枢神经系统毒性。只有在治疗或预防脑膜白血病，对白血病患儿鞘内给药时，甲氨蝶呤可能会产生一过性或永久性神经毒性作用。无菌性脑膜炎是鞘内注射甲氨蝶呤后最常见的一过性并发症，相关症状常发生于给药后6～12小时并持续2~3天，而且再次鞘内注射时一般不会再次发生。
脑白质病是甲氨蝶呤给药后比较严重的中枢神经系统慢性并发症，常发生于四种临床情况：急性成淋巴细胞性白血病患者，同时接受预防性或治疗性颅内或颅脊髓的放疗和甲氨蝶呤治疗；原发性大脑肿瘤的患者接受放疗和鞘内、脑室内甲氨蝶呤或高剂量静脉甲氨蝶呤治疗；患有脑膜转移癌的患者接受颅内或颅脊髓放疗和鞘内甲氨蝶呤治疗；无中枢神经系统疾病的骨肉瘤患者单纯接受高剂量甲氨蝶呤治疗。
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高剂量静脉和鞘内甲氨蝶呤给药均与脱髓鞘、脑白质坏死、少突胶质细胞缺失、轴索肿胀、脑软化、脑白质萎缩有关。有资料显示，甲氨蝶呤引发的神经毒性儿童患者胆碱-肌苷比率降低，这可能与髓磷脂代谢紊乱或糖代谢受抑制有关。甲氨蝶呤还可引起高半胱氨酸相对过量。高半胱氨酸过剩是叶酸缺乏的副产物，可导致小静脉病变。
1966年，Sullivan首次报告了鞘内注射甲氨蝶呤后患者发生下肢麻痹。之后，类似报告逐渐增多。临床症状主要表现为发热、寒战、头痛、恶心及单腿或双腿疼痛无力，鞘内注射甲氨蝶呤的累积剂量为90~305毫克。多数患者鞘内注射甲氨蝶呤后并发症在数小时内迅速出现，并很快好转。少数患者表现为持续性神经损伤，尸检示胸段脊髓前、侧、后根脱髓鞘表现。
5-氟尿嘧啶
5-氟尿嘧啶(5-FU)的神经毒性作用往往发生于应用剂量明显高于常规剂量时，但常规剂量时也偶有类似症状发生。其主要症状包括小脑性共济失调(步态不稳、肢体失调)，发音困难，眼震和肌张力降低。另外，弥漫性脑病也比较多见，症状包括嗜睡、昏迷等。停药后神经系统症状通常可逆转，而且尸检也未发现明显的病理学改变。
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长春新碱
硫酸长春新碱是一种具有抗有丝分裂特性的长春花碱类硫酸盐，虽具有严重的神经毒性，但由于其几乎不能透过完整的血-脑屏障，因此可作为静脉用化疗药。
硫酸长春新碱静脉用药后出现的神经毒性主要表现为较轻的可逆性损伤。最常见的症状为跟腱反射受抑制。其他症状还包括运动无力(尤其下肢)、感觉异常、感觉缺失以及自主神经功能受损，比如严重的便秘和排尿困难。另外，个别患者还可表现出由上行性脑脊髓病进展后引起的持续性呃逆。
长春新碱神经损伤的机制尚不十分明确。有学者认为长春新碱的神经毒性作用主要是与长春新碱和微管蛋白二聚体之间具有较强的亲和力有关。微管蛋白二聚体可以阻止可溶性调节器与微管蛋白发生聚合作用。长春新碱与细胞结合，阻断有丝分裂周期，导致细胞死亡。轴索微管蛋白的结构变化，囊泡蓄积和滑面内质网的断裂，均可导致外周神经轴索运输系统的损伤。除了最初的轴索损伤，雪旺细胞破坏后还可导致有髓神经纤维的继发性脱髓鞘和轴索变性。另外，也不能排除长春新碱对钙通道的直接破坏作用。
顺铂
顺铂是治疗肿瘤最有效的，但也是毒性最大的化疗药物之一。
顺铂具有明显的耳毒性作用，其肾毒性和耳毒性与剂量相关。听力损伤往往表现为双侧可逆性，老年患者易于加重，各年龄段均可能发生毒性累积，如果用药量过多，患者常永久性的损失高频听力。由于Corti's器是药物毒性的靶器官，患者前庭功能往往正常。顺铂还可引起轻至中重度，以感觉为主的外周神经病变，尤其易于累及位置觉和震动觉感觉，个别病例可出现严重的共济失调。
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