“重磅炸弹药物”安全隐患堪忧——2007年全美十大药品安全事件回顾
□丁香
2007年药品安全成为人们广泛关注的话题，不少知名的“重磅炸弹药物”都收到了美国食品药品管理局(FDA)的警告信以及最严重的“黑框警告”，有些甚至被要求自动或强制撤市。根据2006年销售额制定的2007年全美十大药品安全事件，提示我们应该更加警惕药品安全问题。
1.抗抑郁药
生产公司：各大抗抑郁药生产公司
2006年销售额：206亿美元
安全级别：警惕年轻患者服用后出现自杀倾向的“黑框警告”
2007年5月，FDA要求各抗抑郁药生产厂家在其抗抑郁药的说明书上新增一条“黑框警告”，提醒医生和患者家属注意服用该类药物后患者可能出现的自杀倾向，包括自杀心理和行为，尤其是要密切关注18~24岁的年轻患者在首次服用抗抑郁药1~2个月后的异常情况。该警告适用于全部类别的抗抑郁药，如舍曲林(Zoloft)、氟伏沙明(Lovbox)、氯米帕明(Anafranil)、阿莫沙平(Amoxapine)等知名药物。
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2005年，FDA曾针对儿童、青少年服用该类药物可能产生的自杀倾向发布过类似警告。
2.红细胞生成类药品(Epogen/Aranesp)
生产公司：美国安进公司
2006年销售额：Epogen 为41亿美元/Aranesp 为25亿美元
安全级别：心血管风险警告
2007年以来，红细胞生成类药品(ESAs)的滥用引起美国医疗卫生监管部门的持续关注，作为该类药品中的垄断产品、联手为安进公司打下66亿美元的Epogen、Aranesp(均为重组人促红细胞生成素)两大药物首当其冲。去年3月10日，FDA警告，如果不按剂量和适宜人群服用这些药物，患者中风、心肌梗死和死亡的风险会大大提高，同时要求厂家在该类产品标签上添加“黑框警告”。此后，FDA顾问委员会还就ESAs问题召开了两次专题会议，建议对使用ESAs的患者作出限制。更令安进公司忧虑的是，美国联邦医疗保险计划(Medicare)和医疗补助计划也开始对那些接受ESAs者的医疗补偿作出明确限制。
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另外，由于2007年初的一系列研究提示，Aranesp可能具有促进肿瘤生长和增加癌症患者死亡率的“副作用”，从而引发包括美国参议院在内的全美各界对这一“重磅炸弹”药品安全性的质疑，美国各大保险公司和Medicare相继把Aranesp从化疗辅助治疗药物的报销名单中撤除。虽然此后也有临床试验提出Aranesp不是癌症患者死亡的原因而对治疗患者贫血有确切疗效的新证据，但还是无法完全平息各方对该药的安全质疑。
3.再普乐(Zyprexa)
生产公司：美国礼来公司
2006年销售额：44亿美元
安全级别：增加体重、代谢障碍警告
再普乐(奥氮平)于1996年首次上市，如今已成为全球市场上最畅销的抗精神病药物，2006年销售额高达44亿美元。但是，与销售额一起上涨的还有各方对于该药副作用的担忧——除抗精神病药物常见的副作用外，再普乐还将导致患者体重增加，血糖、血脂及胆固醇的上升。继2006年花费7亿美元与8000多名服药患者就再普乐导致的体重暴增问题达成赔偿协议之后，礼来公司在2007年初再次以5亿美元的赔款了结1.8万起“再普乐”不良反应诉讼。不过，这两起诉讼案涉及的患者还只是全球2000万名服药者的“冰山一角”。
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尽管如此，礼来公司还是一直坚持在“再普乐”安全问题上的顽固立场。直到2007年10月，礼来公司才同意在药品标签上正式添加“可能比其他非典型性抗精神病药物更易于使血糖升高”的额外警告。这一关键性标记使得再普乐在与其他公司同类产品(如强生公司的维思通、辉瑞公司的Geodon等)的竞争中处于劣势。
4.文迪雅(Avandia)
生产公司：英国葛兰素史克公司
2006年销售额：34亿美元
安全级别：心血管事件“黑框警告”
2007年，对于葛兰素史克(GSK)公司的文迪雅(罗格列酮)来说，可谓“流年不利”，从年初到年末一直充斥着关于这一2型糖尿病治疗药物的安全讨论。2007年5月，《新英格兰医学杂志》刊文显示，文迪雅会大幅增加服用者心脏病的发作风险，心脏病死亡率也有相应上升。一石激起千层浪，文迪雅立刻处于各方关注之下。2007年7月30日，FDA就文迪雅安全问题首次召开听证会，认为文迪雅确实存在一定风险，但不至于撤市。10月，FDA内部就文迪雅最终命运投票，以8∶7的微弱优势同意该药继续留在市场上，但是要求GSK公司增加该药“增加心血管风险”的黑框警告，同时开展一项以有效药物为对照的长期研究来全面评价文迪雅的心血管危险性程度。尽管文迪雅最终逃过一劫，但是此次安全风波及两度添加“黑框警告”的影响已经难以挽回——2007年12月6日，已经有两家美国药品管理公司宣布将文迪雅从公司药品目录中去除，而一旦日后长期用药安全性试验证实该药确实能增加心脏病风险，文迪雅极有可能成为下一个“万络”。
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5.艾可拓(Actos)
生产公司：日本武田制药公司
2006年销售额：30.5亿美元
安全级别：心血管事件“黑框警告”
2007年的“文迪雅”事件不仅拖累了葛兰素史克公司，而且也将其直接竞争对手——日本武田制药公司的“艾可拓”(比格列酮)一同拉下了马。2007年6月，两个药物一起被FDA要求添加“增加心衰风险”的黑框警告，但在文迪雅第二次被冠上“黑框警告”时，艾可拓却逃过一劫。因为有数据显示，艾可拓不会像文迪雅那样增加心脏病发作的风险。凭借这一难得的喘息机会，武田公司连续发起大型广告攻势，不仅与文迪雅划清界限，强调艾可拓不增加心脏病发作或中风的风险，而且联手默沙东、礼来两大公司趁机抢夺文迪雅市场份额。但是，作为惟一一个和文迪雅具有相同药理作用的同类产品，艾可拓能否尽可能地减少“文迪雅”的拖累还有待继续观察。
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--2007年全美十大药品安全事件回顾(下)
□丁香
6.莫达菲尼(Provigil)
生产公司：美国Cephalon公司
2006年销售额：7.27亿美元
安全级别：严重皮疹、超敏反应和精神综合征警告
2007年12月，Cephalon公司依美国食品药品管理局(FDA)要求更新了莫达非尼(Provigil)的安全信息，增加了包括对引起严重皮疹、超敏反应和精神综合征的警示语。莫达非尼被用于有发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、低通气综合征和轮班工作睡眠疾病的成人患者，以改善他们的觉醒状态。特别被用于因特殊情况需要长时间连续工作时，可使人保持清醒头脑，因而被谑称为"不夜神"。但是该药在全球上市以来，已有若干出现严重或威胁生命的皮疹案例报道。新的安全警告显示，患者如果出现皮疹应立即停止用药，并迅速就诊。而且，还被要求不能被用于儿科患者的任何适应证，有精神病史者须特别谨慎。另外，莫达非尼的标签上对临床药理学、注意事项和患者须知等也作了修改。
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7.泽马可(Zelnorm)
生产公司：瑞士诺华公司
2006年销售额：5.61亿美元
安全级别：召回，心血管风险警告
2002年7月，诺华公司的泽马可(马来酸替加色罗)作为女性肠易激综合征(主要症状是便秘)治疗药物首次获得FDA批准上市。2007年2~3月间，诺华公司向FDA提交了29份泽马可短期(1~3月)随机对照临床试验报告，分析了该药对多种肠胃疾病的疗效：其中有13人发生缺血性心血管疾病或心绞痛；而同时服用安慰剂的7000名患者中只有一人出现类似心血管副作用。基于这些试验数据，FDA在2007年4月要求诺华公司停止销售泽马可。诺华公司随即同意在美国自动中止该药的销售，同时也积极游说各方，期望能重返市场。2007年7月27日，FDA终于同意恢复泽马可在一些严格适应证情况下的使用，使诺华公司看到了泽马可重返市场的希望。
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8.艾塞那肽(Byetta)
生产公司：美国Amylin公司/礼来公司
2006年销售额：4.3亿美元
安全级别：可能引发胰腺炎的警告
作为首个肠降糖素类药物，由Amylin公司与礼来公司合作研制的艾塞那肽(Byetta)于2007年4月获得FDA批准上市，用于治疗二甲双胍或磺酰脲类药物无法充分控制血糖水平的2型糖尿病患者。但是半年以后，当FDA审查了Byetta的30份上市后报告后认定，"Byetta可能与患者罹患急性胰腺炎有关"，并且要求两家公司在药物标签上增加急性胰腺炎的警告信息。Amylin公司和礼来公司表示，胰腺炎问题是其上市后研究的一部分，同意更新药品标签。
9.奥马珠单抗(Xolair)
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生产公司：美国Genentech公司
2006年销售额：4.25亿美元
安全级别：过敏反应的"黑框警告"
奥马珠单抗(Xolair)由诺华公司和Genentech公司联合研制，并于2003年6月23日获FDA批准在美国上市，是第一个针对致哮喘IgE的人源化单克隆抗体，适应证为成人和12岁以上青少年的严重哮喘。该药以往的安全警示就标有千分之一的患者会出现过敏反应，包括呼吸急促、气短和低血压等。而在2007年7月，针对该药副作用进行研究的一项报告数据显示，其发生过敏反应的几率为千分之二。出现过敏反应患者中的15%需要住院治疗，FDA据此提出，奥马珠单抗需要增加最严厉的"黑框警告"。
10.芬太尼透皮贴剂(Fentora)
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生产公司：美国强生公司
2006年销售额：3.7亿美元
安全级别：不合适的剂量可能导致死亡
强生公司生产的止痛药芬太尼透皮贴剂是一种通过皮肤吸收发挥止痛作用的新型强效麻醉镇痛药。由于其药性相当于普通吗啡的100倍，所以能够缓解剧烈疼痛，但过量使用可导致呼吸困难，极度渴睡，失去正常思考、说话或走路的能力，并可能造成缺氧而死。由于问题的严重性，FDA在两年内已对该药发出两次安全警告，并怀疑该药与至少120起患者死亡有关。该药于1999年进入中国市场(商品名为"多瑞吉")，也发现有多位患者贴用后出现呕吐、恶心、皮肤红疹等不良反应。
FDA指出，该药只适用于一些特定的慢性疼痛患者，如癌症患者等，但在临床使用中，已经发现多起不当使用芬太尼并导致死亡的病例，其中一些是由于医生将处方开给了不适合此药的患者。另外，也有患者因为未按照处方规定使用该药而导致严重后果。目前，FDA要求强生公司为医生和患者提供新的芬太尼用药指南，其中包含诸如该药会引起呼吸问题、不适用于突发或偶发等疼痛患者、使用时避免加热贴剂等一系列警告。除了医生应该慎重地开出处方外，患者也需要严格遵照处方正确使用。
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2007年药品安全成为人们广泛关注的话题，不少知名的“重磅炸弹药物”都收到了美国食品药品管理局(FDA)的警告信以及最严重的“黑框警告”，有些甚至被要求自动或强制撤市。根据2006年销售额制定的2007年全美十大药品安全事件，提示我们应该更加警惕药品安全问题。
1.抗抑郁药
生产公司：各大抗抑郁药生产公司
2006年销售额：206亿美元
安全级别：警惕年轻患者服用后出现自杀倾向的“黑框警告”
2007年5月，FDA要求各抗抑郁药生产厂家在其抗抑郁药的说明书上新增一条“黑框警告”，提醒医生和患者家属注意服用该类药物后患者可能出现的自杀倾向，包括自杀心理和行为，尤其是要密切关注18~24岁的年轻患者在首次服用抗抑郁药1~2个月后的异常情况。该警告适用于全部类别的抗抑郁药，如舍曲林(Zoloft)、氟伏沙明(Lovbox)、氯米帕明(Anafranil)、阿莫沙平(Amoxapine)等知名药物。
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2005年，FDA曾针对儿童、青少年服用该类药物可能产生的自杀倾向发布过类似警告。
2.红细胞生成类药品(Epogen/Aranesp)
生产公司：美国安进公司
2006年销售额：Epogen 为41亿美元/Aranesp 为25亿美元
安全级别：心血管风险警告
2007年以来，红细胞生成类药品(ESAs)的滥用引起美国医疗卫生监管部门的持续关注，作为该类药品中的垄断产品、联手为安进公司打下66亿美元的Epogen、Aranesp(均为重组人促红细胞生成素)两大药物首当其冲。去年3月10日，FDA警告，如果不按剂量和适宜人群服用这些药物，患者中风、心肌梗死和死亡的风险会大大提高，同时要求厂家在该类产品标签上添加“黑框警告”。此后，FDA顾问委员会还就ESAs问题召开了两次专题会议，建议对使用ESAs的患者作出限制。更令安进公司忧虑的是，美国联邦医疗保险计划(Medicare)和医疗补助计划也开始对那些接受ESAs者的医疗补偿作出明确限制。
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另外，由于2007年初的一系列研究提示，Aranesp可能具有促进肿瘤生长和增加癌症患者死亡率的“副作用”，从而引发包括美国参议院在内的全美各界对这一“重磅炸弹”药品安全性的质疑，美国各大保险公司和Medicare相继把Aranesp从化疗辅助治疗药物的报销名单中撤除。虽然此后也有临床试验提出Aranesp不是癌症患者死亡的原因而对治疗患者贫血有确切疗效的新证据，但还是无法完全平息各方对该药的安全质疑。
3.再普乐(Zyprexa)
生产公司：美国礼来公司
2006年销售额：44亿美元
安全级别：增加体重、代谢障碍警告
再普乐(奥氮平)于1996年首次上市，如今已成为全球市场上最畅销的抗精神病药物，2006年销售额高达44亿美元。但是，与销售额一起上涨的还有各方对于该药副作用的担忧——除抗精神病药物常见的副作用外，再普乐还将导致患者体重增加，血糖、血脂及胆固醇的上升。继2006年花费7亿美元与8000多名服药患者就再普乐导致的体重暴增问题达成赔偿协议之后，礼来公司在2007年初再次以5亿美元的赔款了结1.8万起“再普乐”不良反应诉讼。不过，这两起诉讼案涉及的患者还只是全球2000万名服药者的“冰山一角”。
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尽管如此，礼来公司还是一直坚持在“再普乐”安全问题上的顽固立场。直到2007年10月，礼来公司才同意在药品标签上正式添加“可能比其他非典型性抗精神病药物更易于使血糖升高”的额外警告。这一关键性标记使得再普乐在与其他公司同类产品(如强生公司的维思通、辉瑞公司的Geodon等)的竞争中处于劣势。
4.文迪雅(Avandia)
生产公司：英国葛兰素史克公司
2006年销售额：34亿美元
安全级别：心血管事件“黑框警告”
2007年，对于葛兰素史克(GSK)公司的文迪雅(罗格列酮)来说，可谓“流年不利”，从年初到年末一直充斥着关于这一2型糖尿病治疗药物的安全讨论。2007年5月，《新英格兰医学杂志》刊文显示，文迪雅会大幅增加服用者心脏病的发作风险，心脏病死亡率也有相应上升。一石激起千层浪，文迪雅立刻处于各方关注之下。2007年7月30日，FDA就文迪雅安全问题首次召开听证会，认为文迪雅确实存在一定风险，但不至于撤市。10月，FDA内部就文迪雅最终命运投票，以8∶7的微弱优势同意该药继续留在市场上，但是要求GSK公司增加该药“增加心血管风险”的黑框警告，同时开展一项以有效药物为对照的长期研究来全面评价文迪雅的心血管危险性程度。尽管文迪雅最终逃过一劫，但是此次安全风波及两度添加“黑框警告”的影响已经难以挽回——2007年12月6日，已经有两家美国药品管理公司宣布将文迪雅从公司药品目录中去除，而一旦日后长期用药安全性试验证实该药确实能增加心脏病风险，文迪雅极有可能成为下一个“万络”。
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5.艾可拓(Actos)
生产公司：日本武田制药公司
2006年销售额：30.5亿美元
安全级别：心血管事件“黑框警告”
2007年的“文迪雅”事件不仅拖累了葛兰素史克公司，而且也将其直接竞争对手——日本武田制药公司的“艾可拓”(比格列酮)一同拉下了马。2007年6月，两个药物一起被FDA要求添加“增加心衰风险”的黑框警告，但在文迪雅第二次被冠上“黑框警告”时，艾可拓却逃过一劫。因为有数据显示，艾可拓不会像文迪雅那样增加心脏病发作的风险。凭借这一难得的喘息机会，武田公司连续发起大型广告攻势，不仅与文迪雅划清界限，强调艾可拓不增加心脏病发作或中风的风险，而且联手默沙东、礼来两大公司趁机抢夺文迪雅市场份额。但是，作为惟一一个和文迪雅具有相同药理作用的同类产品，艾可拓能否尽可能地减少“文迪雅”的拖累还有待继续观察。
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--2007年全美十大药品安全事件回顾(下)
□丁香
6.莫达菲尼(Provigil)
生产公司：美国Cephalon公司
2006年销售额：7.27亿美元
安全级别：严重皮疹、超敏反应和精神综合征警告
2007年12月，Cephalon公司依美国食品药品管理局(FDA)要求更新了莫达非尼(Provigil)的安全信息，增加了包括对引起严重皮疹、超敏反应和精神综合征的警示语。莫达非尼被用于有发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、低通气综合征和轮班工作睡眠疾病的成人患者，以改善他们的觉醒状态。特别被用于因特殊情况需要长时间连续工作时，可使人保持清醒头脑，因而被谑称为"不夜神"。但是该药在全球上市以来，已有若干出现严重或威胁生命的皮疹案例报道。新的安全警告显示，患者如果出现皮疹应立即停止用药，并迅速就诊。而且，还被要求不能被用于儿科患者的任何适应证，有精神病史者须特别谨慎。另外，莫达非尼的标签上对临床药理学、注意事项和患者须知等也作了修改。
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7.泽马可(Zelnorm)
生产公司：瑞士诺华公司
2006年销售额：5.61亿美元
安全级别：召回，心血管风险警告
2002年7月，诺华公司的泽马可(马来酸替加色罗)作为女性肠易激综合征(主要症状是便秘)治疗药物首次获得FDA批准上市。2007年2~3月间，诺华公司向FDA提交了29份泽马可短期(1~3月)随机对照临床试验报告，分析了该药对多种肠胃疾病的疗效：其中有13人发生缺血性心血管疾病或心绞痛；而同时服用安慰剂的7000名患者中只有一人出现类似心血管副作用。基于这些试验数据，FDA在2007年4月要求诺华公司停止销售泽马可。诺华公司随即同意在美国自动中止该药的销售，同时也积极游说各方，期望能重返市场。2007年7月27日，FDA终于同意恢复泽马可在一些严格适应证情况下的使用，使诺华公司看到了泽马可重返市场的希望。
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生产公司：美国Amylin公司/礼来公司
2006年销售额：4.3亿美元
安全级别：可能引发胰腺炎的警告
作为首个肠降糖素类药物，由Amylin公司与礼来公司合作研制的艾塞那肽(Byetta)于2007年4月获得FDA批准上市，用于治疗二甲双胍或磺酰脲类药物无法充分控制血糖水平的2型糖尿病患者。但是半年以后，当FDA审查了Byetta的30份上市后报告后认定，"Byetta可能与患者罹患急性胰腺炎有关"，并且要求两家公司在药物标签上增加急性胰腺炎的警告信息。Amylin公司和礼来公司表示，胰腺炎问题是其上市后研究的一部分，同意更新药品标签。
9.奥马珠单抗(Xolair)
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生产公司：美国Genentech公司
2006年销售额：4.25亿美元
安全级别：过敏反应的"黑框警告"
奥马珠单抗(Xolair)由诺华公司和Genentech公司联合研制，并于2003年6月23日获FDA批准在美国上市，是第一个针对致哮喘IgE的人源化单克隆抗体，适应证为成人和12岁以上青少年的严重哮喘。该药以往的安全警示就标有千分之一的患者会出现过敏反应，包括呼吸急促、气短和低血压等。而在2007年7月，针对该药副作用进行研究的一项报告数据显示，其发生过敏反应的几率为千分之二。出现过敏反应患者中的15%需要住院治疗，FDA据此提出，奥马珠单抗需要增加最严厉的"黑框警告"。
10.芬太尼透皮贴剂(Fentora)
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生产公司：美国强生公司
2006年销售额：3.7亿美元
安全级别：不合适的剂量可能导致死亡
强生公司生产的止痛药芬太尼透皮贴剂是一种通过皮肤吸收发挥止痛作用的新型强效麻醉镇痛药。由于其药性相当于普通吗啡的100倍，所以能够缓解剧烈疼痛，但过量使用可导致呼吸困难，极度渴睡，失去正常思考、说话或走路的能力，并可能造成缺氧而死。由于问题的严重性，FDA在两年内已对该药发出两次安全警告，并怀疑该药与至少120起患者死亡有关。该药于1999年进入中国市场(商品名为"多瑞吉")，也发现有多位患者贴用后出现呕吐、恶心、皮肤红疹等不良反应。
FDA指出，该药只适用于一些特定的慢性疼痛患者，如癌症患者等，但在临床使用中，已经发现多起不当使用芬太尼并导致死亡的病例，其中一些是由于医生将处方开给了不适合此药的患者。另外，也有患者因为未按照处方规定使用该药而导致严重后果。目前，FDA要求强生公司为医生和患者提供新的芬太尼用药指南，其中包含诸如该药会引起呼吸问题、不适用于突发或偶发等疼痛患者、使用时避免加热贴剂等一系列警告。除了医生应该慎重地开出处方外，患者也需要严格遵照处方正确使用。
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