隐形镜片 眼科给药的新宠
□刘元江 万芳
眼科用药的疗效依赖于药物在角膜的有效浓度和滞留时间。滴眼液在泪膜表面的停留时间约为两分钟，仅有5%的药物被角膜吸收，其余的被结膜吸收或通过泪小管、泪囊、鼻泪管、鼻腔进入血液循环，从而导致副作用。此外，滴眼液的剂量很难准确控制。颇为遗憾的是，滴眼液这种传统的给药方式仍占眼科用药的90%，其缺点和不良反应已引起科研人员的广泛关注。为了克服滴眼液的不足，科研人员正致力于新的给药方式——软性隐形镜片的研究。
患者戴上软性隐形镜片后滴入药物溶液，镜片浸渍于滴眼液后开始吸收药物，随后可释药至泪液，这样可尽量减少结膜的吸收和清除。目前有几种聚合物水凝胶可作为隐形镜片的材质，例如交联聚甲基丙烯酸羟乙酯(pHEMA)水凝胶。pHEMA中加入4-乙烯吡啶(VP)和N-(3-氨丙基)异丁烯酰胺(APMA)可使布洛芬和双氯芬酸钠的载药量分别增加10倍、20倍，隐形镜片的黏弹性和水的状态并未改变。干燥的pHEMA-VP和pHEMA-APMA吸水后迅速膨胀，但离子或疏水性相互作用可使释药骤降至10%。当溶胀的水凝胶转移至pH5.8或8.0磷酸盐缓冲溶液或氯化钠溶液后，由于介质中的离子竞争，药物会迅速释放。疏水性相互作用及高密度的pHEMA能使布洛芬持续释放至少24小时，双氯芬酸钠释放时间则可长达1周。
, 百拇医药
此外，N,N-二甲基丙烯酰胺(DMAAM)与2-(N-乙基全氟辛烷磺酰胺)丙烯酸乙酯(FOSA)共聚物水凝胶、HEMA与丙烯酸共聚物水凝胶、含硅水凝胶、聚乙烯醇(PVA)水凝胶也极具潜力。此类软性隐形镜片作为药物贮库与镜片的水含量和厚度、药物分子量、载药溶液的浓度、药物在凝胶基质中的溶解度及滞留时间均密不可分。由于药物在镜片中的停留时间有限，此类镜片不适合应用于长期给药的载体。
传统型
科研人员发现，将含药物的微乳液滴分散在隐形镜片，同样可治疗眼疾。首先将药物包埋于二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱脂质体中，再分散在隐形镜片的水凝胶材质中。如果毫微粒径和载药量足够低，镜片依然保持透明。药物可从镜片基质扩散，进入镜前和镜后的泪液膜。结果显示，药物在镜后泪液膜的滞留时间比传统的滴眼液显著延长。由于药物的释放需要穿透镜片基质，该载药系统能提供持久的释药。美中不足的是，镜片的透光度随微乳的载量增加而降低，并且贮存和运输过程中，药物可能从凝胶基质扩散而导致释药系统的不稳定。
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该释药系统的原理是：离子化的药物被离子配体束缚在隐形镜片表面，然后通过离子交换作用将药物释放至泪液。例如异丁烯酰胺丙基三甲基氯化铵(MAPTAC)和HEMA共聚物水凝胶侧链含阳离子官能团，能结合阴离子药物。试验发现，水凝胶的孔径在释药前后会发生改变，水凝胶中加入阴离子单体，例如异丁烯酸或2-甲基丙烯酸氧乙基磷酸钠(MOEP)可抑制该变化；侧链含磷酸基的水凝胶能结合含阳离子基团的模型药物萘唑啉，并使其持续释放达12小时。研究人员建议，药物剂量的调节应通过离子配体的选择来实现，酰胺基和磷酸基必须等摩尔引入聚合物。
离子-配体型
将药片或药物溶液置于两片隐形镜片中间的空腔，然后将不同材质构成的两片镜片黏合即可构成组合型释药载体。科研人员将左氧氟沙星、PVA混合物冷冻干燥，再涂上苯乙烯-(乙基/丁烯)-苯乙烯(SEBS)嵌段共聚物溶液，可制成直径8毫米、厚度0.2毫米、基础曲度7.5毫米的药片。该药片置于含水量为55%的亲水隐形镜片(聚合-N-乙烯基砒咯烷酮)和非亲水性隐形镜片(丙烯酸丁酯/丁基异丁烯酸共聚物)间隙，试验结果表明，该释药系统药物进入房水的量是滴眼液的15倍。非亲水性隐形镜片可减少药物的挥发，然而氧气和二氧化碳的通透性低于每日安全限量、镜片太厚患者难以承受、不适合长期给药等因素都限制了其临床应用。
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微乳包埋药物分散型
两片组合型
分子印迹型
借助于作为成孔剂的惰性溶剂，交联剂可将自组装官能单体和靶分子聚合在一起形成分子印迹聚合物。切除靶分子后，空穴可识别药物的空间特征并选择性地结合。例如，应用偶氮二异丁腈(AIBN，启动子)可诱发二乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA，交联剂)、异丁烯酸(MAA，增加载药量官能单体)或甲基异丁烯酸(官能单体)、HEMA、马来酸噻吗洛尔(模板)聚合。该模型药物在生理盐水、pH7.4磷酸盐缓冲溶液和人工泪液的释放符合Fickian动力学。
应用交联剂N,N-二乙基丙烯酰胺(DEAAM)和EGDMA将MAA、马来酸噻吗洛尔在室温下紫外线照射也可形成分子印迹聚合物，聚合后洗脱药物分子。与未印迹水凝胶相比，印迹水凝胶浸渍于该模型药物溶液时能吸收更多的药物分子，表明印迹后能显著改善水凝胶对药物的亲和力。
近年来，分子印迹水凝胶作为释药载体的研究已成为热点，但某些问题仍较为棘手。比如，模板分子和官能单体的最大载药量有限；释药后隐形镜片发生变形；释放过程难以控制等。
目前全球约有1亿人配戴隐性眼镜来矫正视力，且其数量呈指数增长，将隐性镜片作为眼科给药的装置无疑市场潜力巨大。理想的释药隐形镜片应满足下列条件：载药达到延缓药物释放的有效量；可控的零级释放；释药过程镜片形状可维持，透光度稳定；贮存和运输过程中较稳定；无突释效应；泪液药物浓度介于最小有效浓度和最大安全浓度之间；氧气和二氧化碳的通透性、镜片厚度在可接受范围内。相信在不久的将来，隐性镜片也会成为药物传递系统家族中的出色成员。, 百拇医药
眼科用药的疗效依赖于药物在角膜的有效浓度和滞留时间。滴眼液在泪膜表面的停留时间约为两分钟，仅有5%的药物被角膜吸收，其余的被结膜吸收或通过泪小管、泪囊、鼻泪管、鼻腔进入血液循环，从而导致副作用。此外，滴眼液的剂量很难准确控制。颇为遗憾的是，滴眼液这种传统的给药方式仍占眼科用药的90%，其缺点和不良反应已引起科研人员的广泛关注。为了克服滴眼液的不足，科研人员正致力于新的给药方式——软性隐形镜片的研究。
患者戴上软性隐形镜片后滴入药物溶液，镜片浸渍于滴眼液后开始吸收药物，随后可释药至泪液，这样可尽量减少结膜的吸收和清除。目前有几种聚合物水凝胶可作为隐形镜片的材质，例如交联聚甲基丙烯酸羟乙酯(pHEMA)水凝胶。pHEMA中加入4-乙烯吡啶(VP)和N-(3-氨丙基)异丁烯酰胺(APMA)可使布洛芬和双氯芬酸钠的载药量分别增加10倍、20倍，隐形镜片的黏弹性和水的状态并未改变。干燥的pHEMA-VP和pHEMA-APMA吸水后迅速膨胀，但离子或疏水性相互作用可使释药骤降至10%。当溶胀的水凝胶转移至pH5.8或8.0磷酸盐缓冲溶液或氯化钠溶液后，由于介质中的离子竞争，药物会迅速释放。疏水性相互作用及高密度的pHEMA能使布洛芬持续释放至少24小时，双氯芬酸钠释放时间则可长达1周。
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此外，N,N-二甲基丙烯酰胺(DMAAM)与2-(N-乙基全氟辛烷磺酰胺)丙烯酸乙酯(FOSA)共聚物水凝胶、HEMA与丙烯酸共聚物水凝胶、含硅水凝胶、聚乙烯醇(PVA)水凝胶也极具潜力。此类软性隐形镜片作为药物贮库与镜片的水含量和厚度、药物分子量、载药溶液的浓度、药物在凝胶基质中的溶解度及滞留时间均密不可分。由于药物在镜片中的停留时间有限，此类镜片不适合应用于长期给药的载体。
传统型
科研人员发现，将含药物的微乳液滴分散在隐形镜片，同样可治疗眼疾。首先将药物包埋于二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱脂质体中，再分散在隐形镜片的水凝胶材质中。如果毫微粒径和载药量足够低，镜片依然保持透明。药物可从镜片基质扩散，进入镜前和镜后的泪液膜。结果显示，药物在镜后泪液膜的滞留时间比传统的滴眼液显著延长。由于药物的释放需要穿透镜片基质，该载药系统能提供持久的释药。美中不足的是，镜片的透光度随微乳的载量增加而降低，并且贮存和运输过程中，药物可能从凝胶基质扩散而导致释药系统的不稳定。
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该释药系统的原理是：离子化的药物被离子配体束缚在隐形镜片表面，然后通过离子交换作用将药物释放至泪液。例如异丁烯酰胺丙基三甲基氯化铵(MAPTAC)和HEMA共聚物水凝胶侧链含阳离子官能团，能结合阴离子药物。试验发现，水凝胶的孔径在释药前后会发生改变，水凝胶中加入阴离子单体，例如异丁烯酸或2-甲基丙烯酸氧乙基磷酸钠(MOEP)可抑制该变化；侧链含磷酸基的水凝胶能结合含阳离子基团的模型药物萘唑啉，并使其持续释放达12小时。研究人员建议，药物剂量的调节应通过离子配体的选择来实现，酰胺基和磷酸基必须等摩尔引入聚合物。
离子-配体型
将药片或药物溶液置于两片隐形镜片中间的空腔，然后将不同材质构成的两片镜片黏合即可构成组合型释药载体。科研人员将左氧氟沙星、PVA混合物冷冻干燥，再涂上苯乙烯-(乙基/丁烯)-苯乙烯(SEBS)嵌段共聚物溶液，可制成直径8毫米、厚度0.2毫米、基础曲度7.5毫米的药片。该药片置于含水量为55%的亲水隐形镜片(聚合-N-乙烯基砒咯烷酮)和非亲水性隐形镜片(丙烯酸丁酯/丁基异丁烯酸共聚物)间隙，试验结果表明，该释药系统药物进入房水的量是滴眼液的15倍。非亲水性隐形镜片可减少药物的挥发，然而氧气和二氧化碳的通透性低于每日安全限量、镜片太厚患者难以承受、不适合长期给药等因素都限制了其临床应用。
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微乳包埋药物分散型
两片组合型
分子印迹型
借助于作为成孔剂的惰性溶剂，交联剂可将自组装官能单体和靶分子聚合在一起形成分子印迹聚合物。切除靶分子后，空穴可识别药物的空间特征并选择性地结合。例如，应用偶氮二异丁腈(AIBN，启动子)可诱发二乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA，交联剂)、异丁烯酸(MAA，增加载药量官能单体)或甲基异丁烯酸(官能单体)、HEMA、马来酸噻吗洛尔(模板)聚合。该模型药物在生理盐水、pH7.4磷酸盐缓冲溶液和人工泪液的释放符合Fickian动力学。
应用交联剂N,N-二乙基丙烯酰胺(DEAAM)和EGDMA将MAA、马来酸噻吗洛尔在室温下紫外线照射也可形成分子印迹聚合物，聚合后洗脱药物分子。与未印迹水凝胶相比，印迹水凝胶浸渍于该模型药物溶液时能吸收更多的药物分子，表明印迹后能显著改善水凝胶对药物的亲和力。
近年来，分子印迹水凝胶作为释药载体的研究已成为热点，但某些问题仍较为棘手。比如，模板分子和官能单体的最大载药量有限；释药后隐形镜片发生变形；释放过程难以控制等。
目前全球约有1亿人配戴隐性眼镜来矫正视力，且其数量呈指数增长，将隐性镜片作为眼科给药的装置无疑市场潜力巨大。理想的释药隐形镜片应满足下列条件：载药达到延缓药物释放的有效量；可控的零级释放；释药过程镜片形状可维持，透光度稳定；贮存和运输过程中较稳定；无突释效应；泪液药物浓度介于最小有效浓度和最大安全浓度之间；氧气和二氧化碳的通透性、镜片厚度在可接受范围内。相信在不久的将来，隐性镜片也会成为药物传递系统家族中的出色成员。, 百拇医药