我国有慢性乙型肝炎(以下简称慢乙肝)患者3000万例以上,这些患者如未得到及时、有效的治疗,一段时间后可进展为肝硬化、肝癌,严重影响患者的生活质量,甚至导致死亡。抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键。目前,核苷(酸)类似物研发的进展较快,截至目前,国家食品药品监督管理局已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定用于治疗慢乙肝。由于慢乙肝治疗具有长期性,因此需要临床医师更多地关注药物的安全性。正确选择核苷(酸)类似物,以便更好地发挥疗效和最大程度地减少不良反应。以下就核苷(酸)类似物安全性做一初步的总结。

    治疗慢乙肝的核苷(酸)类似物作用机制

    1. 拉米夫定为脱氧胞苷类似物,在细胞内磷酸化成为拉米夫定三磷酸盐,通过HBV 多聚酶嵌入病毒 DNA 中,导致DNA链合成中止,每日剂量100 mg。

    2. 阿德福韦酯是单磷酸腺苷的无环磷酸化核苷酸类似物,在细胞磷酸化为有活性的阿德福韦二磷酸盐,发挥抑制HBV DNA多聚酶作用,每日剂量10 mg。

    3. 恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物,磷酸化为有活性的三磷酸盐,通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争抑制病毒多聚酶的启动、前基因组mRNA逆转录负链的形成和HBV DNA正链的合成,每日剂量0.5~1 mg。

    4. 替比夫定是L型胸腺嘧啶核苷类似物,被细胞激酶磷酸化,转化为具有活性的三磷酸盐形式,通过与HBV DNA聚合酶的天然底物——胸腺嘧啶-5’-三磷酸盐竞争,抑制HBV DNA聚合酶活性,从而抑制HBV复制,每日剂量600 mg。

    临床前研究的安全性资料

    1. 对突变的影响

    微生物致突变实验和体外细胞转化实验未显示拉米夫定的致突变活性,体外培养人淋巴细胞和小鼠淋巴瘤实验中显示有微弱的致突变活性 ......