历经风雨见彩虹——吉非替尼三周年庆典暨2008肺癌高峰论坛纪要
“勤勉易祥瑞,三载沙砺金”,2008年2月23日, 吉非替尼(易瑞沙)3周年庆典暨2008肺癌高峰论坛在杭州萧山举行。大会主席由管忠震教授和廖美琳教授担任,储大同教授和吴一龙教授分别主持了上、下午的专家讨论会,全国各地近350位肺癌治疗领域的专家和临床医师就“NSCLC二线治疗选择”以及“EGFR-TKI的患者选择”进行了热烈讨论,全球INTEREST研究负责人美国M.D. Anderson癌症中心Edward Kim教授通过视频录像阐述了自己的见解。
2007 非小细胞肺癌(NSCLC)治疗进展回顾
NSCLC的治疗包括手术、化疗、放疗和靶向治疗。
1. 外科治疗
研究表明,术前化疗的患者顺应性好,且没有增加手术合并症,20%患者出现肿瘤临床分期降低,但术前化疗组脑转移发生率增高。对于部分有选择的可切除的ⅢA-N2期患者,外科手术能提高其无疾病生存期和生活质量。
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2. 化疗
Grossi在世界肺癌会议上发表的回顾性分析表明,NSCLC早期进展更常见于不含吉西他滨和多西他赛的两药方案治疗时,二者分别联合铂类的两药方案应成为晚期NSCLC的标准治疗方案。
3. 放疗
对于是否该进行低剂量螺旋CT肺癌筛查的讨论空前热烈。Welch 认为I-ELCAP研究未设对照组及以生存率评估普查效果等问题易造成对研究结果的过度诠释。对于早期NSCLC放疗,多项Ⅰ、Ⅱ期研究提示疗效良好。
4. 靶向治疗
目前已有证据(INTEREST研究)显示,吉非替尼在非选择人群的二线治疗中疗效等同于标准化疗。另外,小分子多靶点药物(Zactima和Recentin)与化疗联合应用初步显示具协同作用,但尚需大样本随机试验证实。
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NSCLC二线治疗选择
目前指南中推荐可用于NSCLC二线治疗的药物包括两种化疗药物(多西他赛和培美曲塞),以及两种表面生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)(吉非替尼和厄洛替尼)。美国FDA推荐多西他赛或培美曲塞作为初治失败患者二线治疗的标准化疗用药。
吉非替尼在晚期NSCLC二线治疗中的Ⅲ期临床试验(ISEL)入选了相当数量的难治性患者,亚裔患者亚组分析显示,吉非替尼组的中位生存期(MST)较安慰剂组显著延长(9.5个月对5.5个月,HR=0.66,P=0.01),因此亚洲多个国家广泛批准吉非替尼作为NSCLC二线或三线治疗药物。吉非替尼于2005年在中国上市,注册临床研究显示,在159例中国患者中客观缓解率为27%,疾病控制率为54.1%,患者1年生存率为44%,MST为10个月。《2007年中国版非小细胞肺癌临床实践指南》推荐吉非替尼用于二、三线治疗。
EGFR-TKI与二线化疗药物的疗效比较是近年来研究热点之一。2007年世界肺癌大会报道的INTEREST研究是有史以来第一项EGFR-TKI(吉非替尼)直接对照标准二线化疗药物(多西他赛)的研究。该研究入组1466例患者,其中亚裔323例。吉非替尼组与多西他赛组的客观缓解率分别为9.1%和7.6%,无进展生存期(PFS)分别为2.2个月和2.7个月,MST分别为7.6个月和8.0个月,1年生存率分别为32%和34%。
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该研究首次证实在未经选择的晚期NSCLC二线治疗患者中,EGFR-TKI和标准化疗疗效相当,而吉非替尼具有安全性和生活质量的优势,使晚期NSCLC治疗有了新的选择。需要指出的是,目前被证实疗效与化疗相当者只有吉非替尼。
EGFR-TKI疗效的临床预测因素
ISEL试验中不吸烟患者使用吉非替尼治疗较安慰剂组生存期延长(HR=0.67,95% CI:0.49~0.91),亚裔患者吉非替尼治疗也有生存获益。BR.21试验多因素分析显示,不吸烟、亚裔和腺癌是生存期延长的独立预测指标。种族也是预测EGFR-TKI客观疗效的最重要因素之一,同一人种中,吸烟史和病理类型对TKI客观疗效具有比较重要的预测价值。
在我国,环境中受二手烟影响的人数众多,患者报告的吸烟史不能反应其实际烟草暴露量,因而病理学检查结果可能是预测EGFR-TKI客观疗效较为可靠的因素。吴一龙等的研究提示对于接受过多周期化疗而病情难以控制的ⅢB期或Ⅳ期肺腺癌患者,吉非替尼是治疗的首选,可取得长期的疗效并安全耐受,并且用Cox模型分析影响因素后发现,腺癌是唯一的客观疗效预测因素。但是需要指出的是,对于EGFR-TKI这类药物,临床获益(生存率的提高)与患者是否能够获得客观疗效(肿瘤明显缩小)并不具有直接的因果关系。换言之,除了肿瘤明显缩小的患者能够从治疗中获益外,疾病稳定的患者也可能从治疗中获益。因此,要在晚期NSCLC总体患者中识别出最有可能从EGFR-TKI治疗中受益的患者,不应局限于既往认识到的临床因素,而应开展基于分子生物学理论的进一步研究。
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同样,INTEREST研究发现,二线治疗的各亚组中吉非替尼和多西他赛疗效均相近。这提示,既往界定“优势人群”的临床因素实际上既是吉非替尼疗效的预测因素,可能也是多西他赛疗效的预测因素。
EGFR-TKI的患者选择之生物学预测因素
1. EGFR突变
EGFR突变多见于不吸烟、女性、亚裔和腺癌患者,临床上这些患者予TKI治疗缓解率较高。许多回顾性研究已证实临床特征与TKI疗效及EGFR突变之间的关系。亚洲患者突变的发生率为25%~50%,明显高于北美和西欧国家(10%),其原因可能与不同人群的遗传背景不同有关。
EGFR突变患者TKI治疗的缓解率约为77%,而无突变者约为10%。另有大量研究证实,EGFR突变患者予TKI治疗有生存获益,有报道其MST可达30个月。IDEAL试验中,EGFR突变者使用吉非替尼治疗的缓解率为46%,显著高于野生型(10%,P=0.005),但没有生存优势。EGFR基因扩增与缓解率无关。
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一项前瞻性Ⅱ期研究(iTARGET)报道,在34例EGFR突变患者中一线使用吉非替尼治疗有效率达到55%,PFS和中位总生存期(OS)分别达11.4个月和20.8个月。另一项日本研究前瞻性地报道了28例EGFR突变阳性的患者用吉非替尼治疗的疗效。这些均为局限范围内的小规模研究,且未设对照组。EGFR基因突变对EGFR-TKI疗效的影响还没有得到前瞻性随机对照临床研究的证实,因此不宜作为普遍推广的筛查。需待更多研究的结果来评价EGFR基因突变的预测价值。
2. EGFR扩增和表达水平
近年来研究认为,通过免疫荧光原位杂交(FISH)检测EGFR基因拷贝数和免疫组化(IHC)检测EGFR蛋白过度表达与吉非替尼治疗的缓解率和生存期有关。
意大利的一项研究报道,EGFR基因拷贝数增加的比例为33%。FISH阳性患者吉非替尼治疗的缓解率和MST优于FISH阴性者(36%对3%,P<0.001;18.7个月对7.0个月,P=0.03),且FISH阳性与女性和不吸烟有关。EGFR蛋白过度表达(IHC阳性)占59%,与缓解率提高和生存期延长有关(21%对5%,P=0.03;11.5个月对5.0个月,P=0.01)。多数治疗有效的突变患者也表现为FISH阳性,IHC阳性和EGFR突变同样与FISH阳性有关。表明EGFR基因拷贝数增加和蛋白过度表达较突变更常见,预测缓解率逊于EGFR突变,但更能预测生存获益。
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然而,来自日本的数据显示,EGFR突变的NSCLC患者予吉非替尼治疗缓解率提高且生存期延长(82%对11%,P<0.0001;20.4个月对6.9个月,P=0.0001),而通过定量PCR检测EGFR基因拷贝数增加仅与缓解率有关(72%对38%,P=0.005),不能预测生存。
总之,绝大多数已发表的研究为回顾性研究,EGFR突变可能是最有潜力的预测指标。但是基因突变的检测手段也在不断发展,目前还没有前瞻性研究证实某种公认的方法检测某种生物学标志物可以预测总生存。从目前的循证医学证据来看,还没有足够的证据推荐应用生物学标志物检查来决定是否应用EGFR-TKI治疗。
吉非替尼(易瑞沙)中国研究历程
吉非替尼是一种有效治疗晚期肺癌的新型靶向治疗药物。中国第1例使用吉非替尼的肺癌患者是在2001年,其疗效接近完全缓解(CR),TTP为9个月,同年吉非替尼中国第一个EAP项目开展。2005年吉非替尼作为第一种EGFR-TKI在中国上市。2007年吉非替尼第一项国际多中心临床试验INTEREST研究结果发表,首次证明在未经选择的晚期NSCLC二线治疗中,EGFR-TKI和多西他赛标准化疗疗效相当,而吉非替尼具有安全性和生活质量的优势。
3年来,吉非替尼对中国肺癌临床和基础具有里程碑式影响。正如吴一龙教授总结的,吉非替尼不仅揭示了人种的药物基因组学差异,而且使肺癌的个体化治疗成为可能,更使肺癌成为一种慢性病。, 百拇医药
2007 非小细胞肺癌(NSCLC)治疗进展回顾
NSCLC的治疗包括手术、化疗、放疗和靶向治疗。
1. 外科治疗
研究表明,术前化疗的患者顺应性好,且没有增加手术合并症,20%患者出现肿瘤临床分期降低,但术前化疗组脑转移发生率增高。对于部分有选择的可切除的ⅢA-N2期患者,外科手术能提高其无疾病生存期和生活质量。
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2. 化疗
Grossi在世界肺癌会议上发表的回顾性分析表明,NSCLC早期进展更常见于不含吉西他滨和多西他赛的两药方案治疗时,二者分别联合铂类的两药方案应成为晚期NSCLC的标准治疗方案。
3. 放疗
对于是否该进行低剂量螺旋CT肺癌筛查的讨论空前热烈。Welch 认为I-ELCAP研究未设对照组及以生存率评估普查效果等问题易造成对研究结果的过度诠释。对于早期NSCLC放疗,多项Ⅰ、Ⅱ期研究提示疗效良好。
4. 靶向治疗
目前已有证据(INTEREST研究)显示,吉非替尼在非选择人群的二线治疗中疗效等同于标准化疗。另外,小分子多靶点药物(Zactima和Recentin)与化疗联合应用初步显示具协同作用,但尚需大样本随机试验证实。
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NSCLC二线治疗选择
目前指南中推荐可用于NSCLC二线治疗的药物包括两种化疗药物(多西他赛和培美曲塞),以及两种表面生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)(吉非替尼和厄洛替尼)。美国FDA推荐多西他赛或培美曲塞作为初治失败患者二线治疗的标准化疗用药。
吉非替尼在晚期NSCLC二线治疗中的Ⅲ期临床试验(ISEL)入选了相当数量的难治性患者,亚裔患者亚组分析显示,吉非替尼组的中位生存期(MST)较安慰剂组显著延长(9.5个月对5.5个月,HR=0.66,P=0.01),因此亚洲多个国家广泛批准吉非替尼作为NSCLC二线或三线治疗药物。吉非替尼于2005年在中国上市,注册临床研究显示,在159例中国患者中客观缓解率为27%,疾病控制率为54.1%,患者1年生存率为44%,MST为10个月。《2007年中国版非小细胞肺癌临床实践指南》推荐吉非替尼用于二、三线治疗。
EGFR-TKI与二线化疗药物的疗效比较是近年来研究热点之一。2007年世界肺癌大会报道的INTEREST研究是有史以来第一项EGFR-TKI(吉非替尼)直接对照标准二线化疗药物(多西他赛)的研究。该研究入组1466例患者,其中亚裔323例。吉非替尼组与多西他赛组的客观缓解率分别为9.1%和7.6%,无进展生存期(PFS)分别为2.2个月和2.7个月,MST分别为7.6个月和8.0个月,1年生存率分别为32%和34%。
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该研究首次证实在未经选择的晚期NSCLC二线治疗患者中,EGFR-TKI和标准化疗疗效相当,而吉非替尼具有安全性和生活质量的优势,使晚期NSCLC治疗有了新的选择。需要指出的是,目前被证实疗效与化疗相当者只有吉非替尼。
EGFR-TKI疗效的临床预测因素
ISEL试验中不吸烟患者使用吉非替尼治疗较安慰剂组生存期延长(HR=0.67,95% CI:0.49~0.91),亚裔患者吉非替尼治疗也有生存获益。BR.21试验多因素分析显示,不吸烟、亚裔和腺癌是生存期延长的独立预测指标。种族也是预测EGFR-TKI客观疗效的最重要因素之一,同一人种中,吸烟史和病理类型对TKI客观疗效具有比较重要的预测价值。
在我国,环境中受二手烟影响的人数众多,患者报告的吸烟史不能反应其实际烟草暴露量,因而病理学检查结果可能是预测EGFR-TKI客观疗效较为可靠的因素。吴一龙等的研究提示对于接受过多周期化疗而病情难以控制的ⅢB期或Ⅳ期肺腺癌患者,吉非替尼是治疗的首选,可取得长期的疗效并安全耐受,并且用Cox模型分析影响因素后发现,腺癌是唯一的客观疗效预测因素。但是需要指出的是,对于EGFR-TKI这类药物,临床获益(生存率的提高)与患者是否能够获得客观疗效(肿瘤明显缩小)并不具有直接的因果关系。换言之,除了肿瘤明显缩小的患者能够从治疗中获益外,疾病稳定的患者也可能从治疗中获益。因此,要在晚期NSCLC总体患者中识别出最有可能从EGFR-TKI治疗中受益的患者,不应局限于既往认识到的临床因素,而应开展基于分子生物学理论的进一步研究。
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同样,INTEREST研究发现,二线治疗的各亚组中吉非替尼和多西他赛疗效均相近。这提示,既往界定“优势人群”的临床因素实际上既是吉非替尼疗效的预测因素,可能也是多西他赛疗效的预测因素。
EGFR-TKI的患者选择之生物学预测因素
1. EGFR突变
EGFR突变多见于不吸烟、女性、亚裔和腺癌患者,临床上这些患者予TKI治疗缓解率较高。许多回顾性研究已证实临床特征与TKI疗效及EGFR突变之间的关系。亚洲患者突变的发生率为25%~50%,明显高于北美和西欧国家(10%),其原因可能与不同人群的遗传背景不同有关。
EGFR突变患者TKI治疗的缓解率约为77%,而无突变者约为10%。另有大量研究证实,EGFR突变患者予TKI治疗有生存获益,有报道其MST可达30个月。IDEAL试验中,EGFR突变者使用吉非替尼治疗的缓解率为46%,显著高于野生型(10%,P=0.005),但没有生存优势。EGFR基因扩增与缓解率无关。
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一项前瞻性Ⅱ期研究(iTARGET)报道,在34例EGFR突变患者中一线使用吉非替尼治疗有效率达到55%,PFS和中位总生存期(OS)分别达11.4个月和20.8个月。另一项日本研究前瞻性地报道了28例EGFR突变阳性的患者用吉非替尼治疗的疗效。这些均为局限范围内的小规模研究,且未设对照组。EGFR基因突变对EGFR-TKI疗效的影响还没有得到前瞻性随机对照临床研究的证实,因此不宜作为普遍推广的筛查。需待更多研究的结果来评价EGFR基因突变的预测价值。
2. EGFR扩增和表达水平
近年来研究认为,通过免疫荧光原位杂交(FISH)检测EGFR基因拷贝数和免疫组化(IHC)检测EGFR蛋白过度表达与吉非替尼治疗的缓解率和生存期有关。
意大利的一项研究报道,EGFR基因拷贝数增加的比例为33%。FISH阳性患者吉非替尼治疗的缓解率和MST优于FISH阴性者(36%对3%,P<0.001;18.7个月对7.0个月,P=0.03),且FISH阳性与女性和不吸烟有关。EGFR蛋白过度表达(IHC阳性)占59%,与缓解率提高和生存期延长有关(21%对5%,P=0.03;11.5个月对5.0个月,P=0.01)。多数治疗有效的突变患者也表现为FISH阳性,IHC阳性和EGFR突变同样与FISH阳性有关。表明EGFR基因拷贝数增加和蛋白过度表达较突变更常见,预测缓解率逊于EGFR突变,但更能预测生存获益。
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然而,来自日本的数据显示,EGFR突变的NSCLC患者予吉非替尼治疗缓解率提高且生存期延长(82%对11%,P<0.0001;20.4个月对6.9个月,P=0.0001),而通过定量PCR检测EGFR基因拷贝数增加仅与缓解率有关(72%对38%,P=0.005),不能预测生存。
总之,绝大多数已发表的研究为回顾性研究,EGFR突变可能是最有潜力的预测指标。但是基因突变的检测手段也在不断发展,目前还没有前瞻性研究证实某种公认的方法检测某种生物学标志物可以预测总生存。从目前的循证医学证据来看,还没有足够的证据推荐应用生物学标志物检查来决定是否应用EGFR-TKI治疗。
吉非替尼(易瑞沙)中国研究历程
吉非替尼是一种有效治疗晚期肺癌的新型靶向治疗药物。中国第1例使用吉非替尼的肺癌患者是在2001年,其疗效接近完全缓解(CR),TTP为9个月,同年吉非替尼中国第一个EAP项目开展。2005年吉非替尼作为第一种EGFR-TKI在中国上市。2007年吉非替尼第一项国际多中心临床试验INTEREST研究结果发表,首次证明在未经选择的晚期NSCLC二线治疗中,EGFR-TKI和多西他赛标准化疗疗效相当,而吉非替尼具有安全性和生活质量的优势。
3年来,吉非替尼对中国肺癌临床和基础具有里程碑式影响。正如吴一龙教授总结的,吉非替尼不仅揭示了人种的药物基因组学差异,而且使肺癌的个体化治疗成为可能,更使肺癌成为一种慢性病。, 百拇医药