纳米技术广泛用于眼部给药研究
□李悦恒 张勇 编译
对于药学研究者而言，建立高效的药物传递系统，将药物精确、安全地转运至活性靶点，越发成为一个极度重要的研究领域。事实上，每年都有许多新型的药物传递技术问世，并且几乎人体的每一部位都被用来进行潜在给药途径的研究。由于眼部存在的危险性及其特殊的药代学环境，眼部给药已经成为当今药学研究者面对的最富挑战性的课题之一。而基于纳米技术的给药系统的发展，如微乳、纳米混悬剂、泡囊、脂质体、纳米粒、树状聚合物、环糊精类等，可以显著提高药物对眼部的分布率，更受到了药学研究者的青睐。
微乳
由于其固有的性质和特殊的结构，微乳可作为眼部局部给药的替代品。水包油型的微乳眼部给药具有优势，因为其中表面活性剂和助表面活性剂的存在提高了膜的渗透性，从而提高了药物的摄取。此时，这些给药体系起到了促渗剂的作用，促进了角膜处的药物递送。
, 百拇医药 此外，微乳可实现药物在角膜的持续释放，且比天然药物具有更高的渗透性，以进入眼部深层及晶状体。微乳中的药物还可以延长释放，大大降低滴眼剂的使用频率。如研究表明，某些毛果芸香碱类的微乳可延长药物活性，每日滴注两次即可达到传统滴眼剂每日滴注4次的效果。目前，已有许多用于眼部治疗的微乳处方。
纳米混悬剂
纳米混悬剂是指纯净的水难溶性药物混悬于某种合适的分散介质。纳米混悬剂用于眼部给药是相当有前景的，可能解决固有的眼部给药难题。纳米混悬剂技术更适用于具有较高晶格能的药物，这使它们可同时溶于有机亲脂性或亲水性介质。
由惰性聚合树脂制备的聚合纳米粒混悬剂，可作为重要的药物传递载体延长药物释放并提高生物利用度。由于这些载体不刺激角膜、虹膜和结膜，它们可作为眼部药物的惰性载体。由Eudragit RS 100和RL 100聚合树脂制备并载有氟比洛芬(FLU)的聚合纳米粒混悬剂，可用于防止囊外白内障手术诱发的瞳孔缩小。FLU是非甾体类抗炎药，抑制环氧合酶，因此可对抗眼内手术中的乳突收缩，也可减少晶状体中多核白细胞(PMNs)的渗入，从而显著降低眼内手术后的水肿。
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泡囊
泡囊在眼部局部给药时优于其他囊状系统，原因在于：它们比脂质体化学稳定；既可包裹亲水性药物又可包裹亲脂性药物；它们的非离子特性使它们具有较低的毒性；与磷脂不同，处理表面活性剂时无特别限制条件；它们的复合性、流动性、粒径都显示出其结构具有柔性；生物可降解，生物相容，且无免疫原性。
有报道称，环喷托酯的非离子表面活性剂小囊泡，作为眼部给药载体获得了成功。体内研究中，不考虑pH的情况下，泡囊显著提高了环喷托酯在眼部的生物利用度。
脂质体
由于其粒径、两亲性、生物相容性等方面的优势，脂质体是极有前途的给药系统。而将其作为眼部给药系统，部分是因为它的表面电荷。相对于中性或阴离子脂质体，阳离子脂质体似乎优先被角膜表面的负电荷吸附。国外研究认为：阳离子载体可通过提高溶液的黏性或与黏液的阴离子作用，从而减缓泪液对药物的清除。角膜对药物的摄取能力为：阳离子脂质体>阴离子脂质体>中性脂质体，说明最初角膜表面与脂质体的交互作用为静电作用。研究表明，阳离子单室脂质体将青霉素G对兔离体角膜的通透量提高了4倍。
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抗病毒药物的免疫脂质体(如更昔洛韦和碘脱氧尿苷)可作为改良的药物载体，用于治疗眼部单纯疱疹病毒感染；反义寡核苷酸包裹于脂质体后，可有效地用于巨细胞病毒(CMV)视网膜炎等眼部疾病，如给予脂质体包裹的pdT16寡核苷酸，相比于从溶液中的释放，在玻璃体和视网膜脉络膜处有持续的释放，减少了对非靶向组织(巩膜、晶状体)的分布。
纳米粒
过去的10年中，纳米粒型给药方式已被证明具有很大的应用前景。国外研究表明，当将不同粒径及电荷的纳米粒注射入兔的玻璃体内时，药物移行通过视网膜层并趋向于在视网膜色素上皮细胞(RPE)中聚积。他们还发现，单针玻璃体内注射后4个月，RPE细胞中仍可观察到纳米粒的存在。这些发现可用于设计新型的药物传递系统，使药物靶向于眼部后段，特别靶向于RPE细胞和视网膜。药物包裹于此类微球时，其生物利用度也得到了提高。
研究表明，白蛋白纳米粒可生物降解，无毒且无抗原性，可作为非常有效的治疗眼部疾病的药物传递系统。此外，由其他天然高分子(如壳聚糖)制备的纳米粒，由于可以与角膜和结膜的表面紧密接触，对于某些特殊药物透过玻璃体也十分有效。另外，纳米粒也可以用不同的高分子包衣以改善其黏附性。研究表明，吲哚美辛的聚-己内酯(PECL)纳米粒经壳聚糖包裹后，生物利用度提高至两倍。当PECL纳米粒经聚乙二醇包裹后，角膜渗透性更强。
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树状聚合物
树状聚合物是由一系列围绕内核的分支构成的高分子化合物。纳米级的粒径、易于制备、表面呈现多种生物可识别基团，使它们可作为有效的眼部给药系统。
国外研究人员提出使用生物黏附型聚合物(如聚丙烯酸)，通过优化吸附区域的接触，改善药物的传递和释放，延长保留时间，减少给药频率。然而这些生物黏附高分子可能带来一些问题，比如会造成视力模糊，在角膜处形成蒙罩，进而导致失明。为了避免这些问题，可使用PAMAM等树状聚合物，它们可以溶解易溶或难溶于水的药物，使药物分层进入高分子中心，放射状结合于内核，尾端暴露于外部或表面。
环糊精类
在眼部用药中，环糊精包合的药物角膜渗透性和眼部吸收有所提高，地塞米松、环孢素等水难溶性药物的药效也得到了提高；它还可使疏水性药物溶于溶液，将其输送至角膜上皮细胞后与药物分离，提高眼用药物的水稳定性和生物利用度。
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国外研究发现，普鲁卡因(1微克/微升)在5% 2-羟丙基-β-环糊精溶液中的生物利用度，比单用普鲁卡因有显著的提高。药物经环糊精包裹后生物利用度的提高，是由于其与生物膜有相互作用。由于形成了包合物，环糊精对减轻药物的刺激性非常有效。仅有非常少量的环糊精碎片进入角膜、结膜、巩膜或其他眼表面组织，因此它是安全无害的。
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纳米技术在眼科学上的良好前景：纳米技术能为眼部给药提供许多给药方式，如注射、口服、植入、经巩膜给药等；纳米技术的处方也可用于解决药物溶解性问题，并发掘出具有潜在开发价值的化合物；纳米技术可以为复杂的眼科手术(如青光眼、视网膜脉管手术等)提供纳米载体，还可以用于开发治疗白内障的新型透镜材料；纳米技术的发展可以改善造影、成像和研发技术，包括纳米结石造影、纳米矩阵和质谱检测；运用纳米技术可以开发出稳定有效的DNA纳米治疗技术，用于治疗遗传性失明；纳米技术可以用于制备组织工程学上的生物支架，特别有助于研制神经干细胞以及将其应用于生产生长因子和干细胞的传递。, http://www.100md.com
对于药学研究者而言，建立高效的药物传递系统，将药物精确、安全地转运至活性靶点，越发成为一个极度重要的研究领域。事实上，每年都有许多新型的药物传递技术问世，并且几乎人体的每一部位都被用来进行潜在给药途径的研究。由于眼部存在的危险性及其特殊的药代学环境，眼部给药已经成为当今药学研究者面对的最富挑战性的课题之一。而基于纳米技术的给药系统的发展，如微乳、纳米混悬剂、泡囊、脂质体、纳米粒、树状聚合物、环糊精类等，可以显著提高药物对眼部的分布率，更受到了药学研究者的青睐。
微乳
由于其固有的性质和特殊的结构，微乳可作为眼部局部给药的替代品。水包油型的微乳眼部给药具有优势，因为其中表面活性剂和助表面活性剂的存在提高了膜的渗透性，从而提高了药物的摄取。此时，这些给药体系起到了促渗剂的作用，促进了角膜处的药物递送。
, 百拇医药 此外，微乳可实现药物在角膜的持续释放，且比天然药物具有更高的渗透性，以进入眼部深层及晶状体。微乳中的药物还可以延长释放，大大降低滴眼剂的使用频率。如研究表明，某些毛果芸香碱类的微乳可延长药物活性，每日滴注两次即可达到传统滴眼剂每日滴注4次的效果。目前，已有许多用于眼部治疗的微乳处方。
纳米混悬剂
纳米混悬剂是指纯净的水难溶性药物混悬于某种合适的分散介质。纳米混悬剂用于眼部给药是相当有前景的，可能解决固有的眼部给药难题。纳米混悬剂技术更适用于具有较高晶格能的药物，这使它们可同时溶于有机亲脂性或亲水性介质。
由惰性聚合树脂制备的聚合纳米粒混悬剂，可作为重要的药物传递载体延长药物释放并提高生物利用度。由于这些载体不刺激角膜、虹膜和结膜，它们可作为眼部药物的惰性载体。由Eudragit RS 100和RL 100聚合树脂制备并载有氟比洛芬(FLU)的聚合纳米粒混悬剂，可用于防止囊外白内障手术诱发的瞳孔缩小。FLU是非甾体类抗炎药，抑制环氧合酶，因此可对抗眼内手术中的乳突收缩，也可减少晶状体中多核白细胞(PMNs)的渗入，从而显著降低眼内手术后的水肿。
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泡囊
泡囊在眼部局部给药时优于其他囊状系统，原因在于：它们比脂质体化学稳定；既可包裹亲水性药物又可包裹亲脂性药物；它们的非离子特性使它们具有较低的毒性；与磷脂不同，处理表面活性剂时无特别限制条件；它们的复合性、流动性、粒径都显示出其结构具有柔性；生物可降解，生物相容，且无免疫原性。
有报道称，环喷托酯的非离子表面活性剂小囊泡，作为眼部给药载体获得了成功。体内研究中，不考虑pH的情况下，泡囊显著提高了环喷托酯在眼部的生物利用度。
脂质体
由于其粒径、两亲性、生物相容性等方面的优势，脂质体是极有前途的给药系统。而将其作为眼部给药系统，部分是因为它的表面电荷。相对于中性或阴离子脂质体，阳离子脂质体似乎优先被角膜表面的负电荷吸附。国外研究认为：阳离子载体可通过提高溶液的黏性或与黏液的阴离子作用，从而减缓泪液对药物的清除。角膜对药物的摄取能力为：阳离子脂质体>阴离子脂质体>中性脂质体，说明最初角膜表面与脂质体的交互作用为静电作用。研究表明，阳离子单室脂质体将青霉素G对兔离体角膜的通透量提高了4倍。
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抗病毒药物的免疫脂质体(如更昔洛韦和碘脱氧尿苷)可作为改良的药物载体，用于治疗眼部单纯疱疹病毒感染；反义寡核苷酸包裹于脂质体后，可有效地用于巨细胞病毒(CMV)视网膜炎等眼部疾病，如给予脂质体包裹的pdT16寡核苷酸，相比于从溶液中的释放，在玻璃体和视网膜脉络膜处有持续的释放，减少了对非靶向组织(巩膜、晶状体)的分布。
纳米粒
过去的10年中，纳米粒型给药方式已被证明具有很大的应用前景。国外研究表明，当将不同粒径及电荷的纳米粒注射入兔的玻璃体内时，药物移行通过视网膜层并趋向于在视网膜色素上皮细胞(RPE)中聚积。他们还发现，单针玻璃体内注射后4个月，RPE细胞中仍可观察到纳米粒的存在。这些发现可用于设计新型的药物传递系统，使药物靶向于眼部后段，特别靶向于RPE细胞和视网膜。药物包裹于此类微球时，其生物利用度也得到了提高。
研究表明，白蛋白纳米粒可生物降解，无毒且无抗原性，可作为非常有效的治疗眼部疾病的药物传递系统。此外，由其他天然高分子(如壳聚糖)制备的纳米粒，由于可以与角膜和结膜的表面紧密接触，对于某些特殊药物透过玻璃体也十分有效。另外，纳米粒也可以用不同的高分子包衣以改善其黏附性。研究表明，吲哚美辛的聚-己内酯(PECL)纳米粒经壳聚糖包裹后，生物利用度提高至两倍。当PECL纳米粒经聚乙二醇包裹后，角膜渗透性更强。
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树状聚合物
树状聚合物是由一系列围绕内核的分支构成的高分子化合物。纳米级的粒径、易于制备、表面呈现多种生物可识别基团，使它们可作为有效的眼部给药系统。
国外研究人员提出使用生物黏附型聚合物(如聚丙烯酸)，通过优化吸附区域的接触，改善药物的传递和释放，延长保留时间，减少给药频率。然而这些生物黏附高分子可能带来一些问题，比如会造成视力模糊，在角膜处形成蒙罩，进而导致失明。为了避免这些问题，可使用PAMAM等树状聚合物，它们可以溶解易溶或难溶于水的药物，使药物分层进入高分子中心，放射状结合于内核，尾端暴露于外部或表面。
环糊精类
在眼部用药中，环糊精包合的药物角膜渗透性和眼部吸收有所提高，地塞米松、环孢素等水难溶性药物的药效也得到了提高；它还可使疏水性药物溶于溶液，将其输送至角膜上皮细胞后与药物分离，提高眼用药物的水稳定性和生物利用度。
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国外研究发现，普鲁卡因(1微克/微升)在5% 2-羟丙基-β-环糊精溶液中的生物利用度，比单用普鲁卡因有显著的提高。药物经环糊精包裹后生物利用度的提高，是由于其与生物膜有相互作用。由于形成了包合物，环糊精对减轻药物的刺激性非常有效。仅有非常少量的环糊精碎片进入角膜、结膜、巩膜或其他眼表面组织，因此它是安全无害的。
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纳米技术在眼科学上的良好前景：纳米技术能为眼部给药提供许多给药方式，如注射、口服、植入、经巩膜给药等；纳米技术的处方也可用于解决药物溶解性问题，并发掘出具有潜在开发价值的化合物；纳米技术可以为复杂的眼科手术(如青光眼、视网膜脉管手术等)提供纳米载体，还可以用于开发治疗白内障的新型透镜材料；纳米技术的发展可以改善造影、成像和研发技术，包括纳米结石造影、纳米矩阵和质谱检测；运用纳米技术可以开发出稳定有效的DNA纳米治疗技术，用于治疗遗传性失明；纳米技术可以用于制备组织工程学上的生物支架，特别有助于研制神经干细胞以及将其应用于生产生长因子和干细胞的传递。, http://www.100md.com